本文来自微信公众号：峰瑞资本（ID：freesvc），作者：沈炯，原文标题：《万物皆有正反两面，如何用“核辐射”来做抗癌药？ | 峰瑞报告 28》，题图来自：视觉中国
今天这篇报告要讨论的是核药，是与核医学也叫放射医学相关的药物。“核药”的“核”并不是“核酸”的“核”，而是乍听起来让人有点恐惧的“核辐射”的“核”。万物皆有正反两面，“核”也能给身患癌症的人们带来希望。
2018年，诺华子公司研发的核药——Lutathera（177镥氧奥曲肽）获得FDA批准，就是用于治疗胰腺肿瘤。苹果创始人乔布斯曾因为胰腺肿瘤逝世。除了胰腺肿瘤，前列腺癌、脑膜瘤、甲状腺癌和淋巴瘤等肿瘤疾病也能通过核药治疗。
如果我们要从所有学科里面选出一个“交叉之王”，假如放射医学排第二，可能没有其他学科敢称第一。
放射医学是采用核技术来诊断、治疗和研究疾病的一门新兴学科，包含分子影像（PET-CT、诊断性核药）、外放射治疗（质子、重离子治疗）、内放射治疗（治疗性核药）。放射医学几乎涵盖了物理、化学、生物、医学、计算机等学科的知识，是现代科学技术与医学相结合的产物。
近年来，核药在肿瘤治疗以及脑疾病诊治领域逐步释放出潜力，并在精准定量给药、内放外放结合、诊疗一体等方面展现出独特优势，这些优势是传统药物难以具备的。本篇报告重点聚焦治疗性核药，也会涉及部分分子影像和外放射治疗的内容。
我们也会将核药，置于中国大力发展核能的背景下讨论。中国已经超越法国，成为继美国之后，核能发电量全球第二大的国家。按照建核电站数量，中国连续16年居于全球第一。国家也出台了很多利好核药发展的政策，并在核药供应链端发力。
或许此刻，就是我们发展核药的春天。
“谈核色变”，不要抛开剂量谈毒性
可能一提到“核”或者“辐射”，不少人会觉得对身体有害，想到核武器、广岛原子弹爆炸、切尔诺贝利核电站爆炸、福岛核泄漏……
但其实在日常生活中，辐射难以避免。抛开剂量谈毒性，可能并没有太大意义。
很多食物也含有天然的放射性物质，因为含量极其微小，实际上对人体是无害的。目前常用于表示辐射剂量的单位是Sv（希沃特/希佛），它代表了个人所受辐射照射的总伤害。
当你吃香蕉（香蕉里面含有放射性钾元素）、乘坐飞机出行、接受CT扫描等等，都会受到辐射。甚至当你身边睡着一个人，辐射剂量也会增加0.05μSv。
根据国际原子能机构及我国《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》给出的标准，公众照射剂量限值为1mSv/年，单个组织或者器官50mSv。
相当于你一年乘坐500次以上飞机，所接受的辐射量才会超过安全限度。但在生活中要注意的是，经常做X光及CT，辐射量很容易超标。
在辐射剂量单位中，放射性强度、照射量都是物理维度的概念，当量剂量、有效剂量则是生物学和医学的概念。我们重点讲讲当量剂量和有效剂量。
当量剂量：用来表示不同种类和能量的射线，对生物产生的不同影响。当量剂量单位名称叫希沃特（Sievert），简称“希”，符号是“Sv”。实际应用中往往用mSv 、μSv、nSv。
有效剂量：用来表示人体不同组织或者器官对放射性照射的敏感程度。这个单位既考虑了射线种类，也考虑了器官组织权重因子的量。有效剂量单位的专门名称也是希沃特（Sievert），符号是“Sv”。
明确了核辐射剂量单位之后，我们再来讨论，让公众担心的核事故究竟会带来什么样的影响？
我们仍然用精确的定量的视角来看这个问题。对于接触到辐射的人群（例如原子弹爆炸幸存者或接受放射治疗的患者）的流行病学研究表明，剂量超过100mSv，会大大增加罹患癌症的风险。但对于儿童来说，即使是较低剂量（50~100mSv）也可能会提升癌症风险。
挪威空气研究院科学家曾经调查了福岛核事故辐射泄漏的影响，研究发现，人们遭受的直接核辐射量较低。
全球大部分人所受到的辐射剂量约为0.1mSv，日本人受到的辐射剂量有0.5mSv，福岛附近居民在事故发生3个月内受到的辐射剂量最高有1~5mSv。1~5mSv的剂量确实在安全范围内，但这并不意味着可以把带有核辐射的水随意往海里排。
1986年，苏联发生切尔诺贝利核事故。根据俄罗斯估计，清理核辐射污染物的人员接受到非常高剂量的辐射，从10mSv到1Sv不等，平均为120mSv，有85%的人员身体中放射性剂量在20~500mSv。从放射性剂量可以看出，切尔诺贝利核事故对身体影响很大。
2023年3月，《科学进展》杂志的一份研究显示，学者对切尔诺贝利核电站附近生活的302只流浪狗进行研究。按道理来说，在强辐射下，这些狗是不可能生存下来的，结果在这三十多年间，他们不仅活了下来，还传了15代。那核辐射如何影响了狗的DNA突变和遗传？这是一个很好的研究课题。
为什么现在是发展核药的时机？
如今国内的核药赛道火热。中核旗下的同辐以及民营的东诚药业之前就在核药领域布局，成为核药领域的两大巨头。
2022年9月，先通医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液Ⅲ期临床试验，完成首例受试者入组。
2023年1月，恒瑞医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液获得药物临床试验批准。
2023年2月，远大医药全球创新放射性核素偶联药物TLX101中国IND申请获受理。此外，不少创业公司也加入了核药赛道。
国家也出台了很多利好核药发展的政策。2021年，国家原子能机构、科技部、公安部等八部委发布《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》。2022年，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《放射性药品管理办法（修订）》。
国家还在核药供应链端发力。2022年底，中核秦山启动建设中国最大医用同位素生产基地。中广核在四川绵阳也建设了中能回旋加速器（这是一种粒子加速器，用于生产医用同位素）。
如果放大视角，核药发展背后，则是中国在核能源上的长期投入与建设。
我们提及新能源时，通常比较关注风光水电。根据国际原子能机构（IAEA）发布的数据，2020年，中国成为仅次于美国的第二大核电生产国。2021年，中国蝉联了第二名。
▲中国在建核电机组数量居全球第一
根据中核战略规划研究总院披露的数据，截至2022年底，中国大陆在建核电机组连续16年位居世界第一位。
因为核电站需要水来冷却，所以必须建在沿海地区。而我国沿海地区经济发达，用电量大。多重因素叠加，中国在沿海地区建设了大量核电站。
在我们看来，国家发力核电的主要原因有两个：
第一，中国第三代核电技术取得实质突破，在建的新核电机组全部搭载第三代核电技术，安全系数和发电能力均有大幅提升。并且，中国在利用核电方面的安全记录非常好，给了中国发展核电的底气。
第二，中国要实现双碳目标，除了发展光伏能新能源之外，核电在节能减排上也将发挥巨大的作用。
虽然核电投入周期长，但减排效果非常可观。目前核电发电量在中国电力结构中的占比大约为5%，预计到2035年，占比将达到10%。
因此，从更广阔的视角来看，核药是在中国发展核电的背景下，诞生的一颗明珠。核药发展中最大的瓶颈就是核素的供应链，很多核素需要由反应堆生产。一个国家反应堆的多少，会直接影响核素供应。
放眼海外，法国是核电大国。跨国制药公司诺华的放射性配体疗法平台，主要是通过收购法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），从而逐渐搭建起来的。我们也会在下文展开讲述诺华在核药领域的探索。
“超越宇宙年龄的浪漫”与漫长的核药发展历史
具体讲核药之前，先分享一些核物理知识。与核药关联最紧密的，是核物理中的放射性衰变这个知识点。元素的转换分为聚变、裂变和衰变这三大类。核裂变主要用于原子弹制备；核聚变如今很“热”，人们在研究如何利用可控核聚变带来更多清洁能源。
而核药则是利用了元素的衰变。衰变是指元素自发放射出α、β、γ这些粒子，从一个元素转变成另外的元素。元素周期表中，几乎所有元素都有放射性同位素。
衰变中有个概念叫半衰期，是指放射性核素的原子核衰变至原来数量的一半时，所需要的时间。不同元素的半衰期有长有短，短的可能只有几微秒，甚至更短。
核素的半衰期短，意味着对核药的生产、存储、物流运输提出了极高的要求。
中核集团曾经分享过核药运输的典型场景：
周六凌晨，放射性原料抵达首都机场，专业运输车提前抵达机场，接货后立即运送至生产部门进行生产。
根据相关要求，周六晚上11点后，运输车辆可进入北京六环，核药才能从生产基地发车运输至机场、车站。运输车辆接货后，立即送至用药医院，以确保周一上午医院能准时用药。
有一个冷知识，元素最长的半衰期能有多长？
Bi铋元素的半衰期最长，甚至是宇宙年龄的10亿倍。科学家曾认为铋是稳定元素，不会衰变。后来才发现这个元素的半衰期太长，以至于很难被观测到。所以人们表达爱意的时候，不一定都要用海枯石烂都不会变，也可以用Bi衰变了也不会变。
我们再来回顾一下核药发展的历史。
从1897年人类第一次发现放射性现象至今，已经过了百余年。
当人类发现放射性现象后，就在想如何将放射性用于治疗疾病。1941年，人们首次将碘用于治疗甲状腺疾病。不同人体器官对于放射性物质的吸收程度不同，甲状腺非常容易吸收碘。而另一种元素锶容易富集在骨头，因此被用于治疗转移性骨瘤。
核药进入高速发展期，则要到2000年后。2002年，IDEC公司研发的Zevalin获得FDA批准，这款药用钇90进行放射性标记，治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。2013年，拜耳研发的核药Xofigo上市，用于治疗已扩散至骨骼的前列腺癌。
而让核药在制药界引起轰动的则是诺华。
2018年，诺华子公司研发的Lutathera（177镥氧奥曲肽）获得FDA批准，用于治疗影响胰腺或胃肠道的一类癌症，即神经内分泌肿瘤。
2022年，诺华研发的另一款药物Pluvicto上市，该药物被用于治疗去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）。
在核药发展历程中，暂时没有出现大的突破性的技术，引爆这个行业。但在漫长的年月中，核药不停地迭代和整合式创新，发展至今。人们越来越意识到，核药在肿瘤治疗中的超级潜力。
核药在肿瘤治疗中的优势
核药的原理与如今风头正盛的抗体偶联药物（ADC）的原理有相近之处。人们通过一个连接器（linker），将靶向的抗体（ligand）以及毒素（payload）连在一起，形成ADC药物。
ADC药物成功之后，激发了人们探索“万物偶联”的热情。人们在想如何利用偶联技术，研发出新的药物类型。
已经有创业公司在探索“万物偶联”，迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物（Antibody-oligo conjugate，AOC）研发的生物科技公司，专注于以偶联方式实现小核酸的肝外靶向递送。
而核药则是把毒素换成放射性核素，核素结合在螯合剂（Chelator）上，再经由连接器，和配体结合，针对靶向目标组织或者器官发挥药效。核药的配体可以是小分子、多肽或者抗体。
但与抗体偶联药物不同，人们不希望核药在体内的半衰期过长，所以更多采用小分子和多肽做配体，缩短半衰期。
在核药领域，诺华的Pluvicto已经成为医药市场里的“爆款”。2022年，Pluvicto的销售额达到2.71亿美元。诺华曾乐观预计该药的销售额峰值将超过20亿美金。
这款核药究竟能起到什么作用？
我们来看一下临床数据。检验药效的最终标准是总生存时间（Overall Survival，简称OS，可以理解为从发病至死亡的时间）。
Pluvicto将患者的总生存时间，从用药前的11.3个月变成15.3个月。虽然只延长了4个月，但对去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）这种目前接近于无药可用的疾病，已经很有意义了。
在肿瘤治疗领域，很多问题已经被解决了或者在被解决的路上，留下来的都是些“难啃的骨头”，比如晚期、转移、高复发、耐药的肿瘤，还有一些特殊部位的肿瘤。
而去势抵抗性前列腺癌就属于这种难啃的骨头。
前列腺癌被称为“老男人的癌症”。根据付振涛等学者的研究，50岁是前列腺癌发病的分水岭，超过50岁，前列腺癌的发病率开始飙升，而到了80岁，患前列腺癌的概率几乎是30岁的5000倍。
WHO国际癌症研究机构统计显示，2020年，全球新发前列腺癌141.4万例，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位。
但为什么很多人得了前列腺癌症也没有大碍？因为前列腺肿瘤生长得很慢，不少男士“带瘤生存”，可能直到去世，也没有意识到自己得了癌症。
根据《Nature》等期刊公布的研究显示，一些法医给男性做尸检时，会发现他们得了前列腺癌，60～74岁男性组的前列腺癌检出率高达64%，明显高于其他肿瘤同年龄组。
这种扩散慢也给治疗带来了困难。杀肿瘤的方法通常是化疗，化疗利用的就是细胞的快速增殖特性。但如果癌症细胞在身体里潜伏不动，逐渐转移到身体各个部位，就很难被杀死。
患者如果得了去势抵抗性前列腺肿瘤（mCPRC），即使身体几乎不产生雄激素，肿瘤和转移瘤都会继续生长。
核药在前列腺癌症治疗中发挥了重要作用，它的杀瘤机理不同于化药，是物理杀伤。核药通过靶向贴近癌细胞，用α或β射线打断DNA双链，来杀伤细胞。
核药设计的关键：精确的平衡
核药的设计和ADC药物有很多相似之处，比如配体、连接器和核素的选择都有很多讲究。但核药也有很多独特性，比如，在配体的选择上，ADC药物都是用抗体，但核药的配体包括小分子多肽、抗体、微球等多种形态。
抗体虽然容易被筛选到，有比较好的结合位点，但体积大且半衰期长，并会限制肿瘤的穿透，我们药物设计肯定不希望放射性核素在体内游走一两个月，把人的五脏六腑全部照射一遍，而是希望核药在精准杀灭靶细胞后，尽快排出体外。
如果用抗体做靶头，就需要通过工程化设计改造抗原结合域或者可结晶段，调节抗体PK（药代动力学），获得最优的组合。
目前核药常用的配体是小分子或多肽。小分子和多肽由于分子量较小、血液半衰期较短，肿瘤穿透能力较强等优势，但也存在一定的肾脏毒性。此外，小分子和多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。
同样，核药分子在体内不同组织器官的代谢情况非常关键。好的药物设计希望能让核素在病灶部位富集滞留，而在其他组织尽快代谢。
上面这张图是诺华研发的核药的分子结构图，诺华就是采用小分子多肽来做配体。
核药如何做到个性化定量给药？
在临床治疗中，不同患者对药物的治疗反应是有差异的，同样的疾病，可能不同的病人会选用不同的治疗药物，或者即使选用了相同的药物，剂量也不相同。
但一般药物很难实现个体差异化给药，所以上市药物的最终优化剂量都是在安全窗内的最大公约数，而核药因为是物理治疗，所以临床上可对每个个体建模，理论上能实现个性化定量给药，这是非常具有突破性的。
为什么核药能实现个体化定量给药？
核药有放射性，可以和临床上的PETCT（计算机断层扫描）结合起来，对病灶靶区进行定量建模和数值计算。因为PETCT和核药都是基于放射性的，所以CT对组织器官的放射吸收测量值可以直接用于核药剂量的定量计算。
在诊断前，通过核医学分子影像，可以查看人体的病灶分布。在诊断过程中，结合PETCT，对不同组织器官中放射性活度的分布及变化情况进行显像定量。
再通过放射剂量学，研究各组织器官的放射性活度或吸收剂量，作为药效学评价指标。而靶病灶的吸收剂量，可通过专业软件（如OLINDA）中的数据模型计算出来。
当然要真正实现个性化的定量给药，还需要进一步通过临床积累大量的组织器官吸收代谢数据进行矫正，才能最终实现个性化精准给药。
为什么核药发展受制于供应链？
除了选择配体，核素本身也会对核药产生至关重要的影响。
之前我们在讲衰变时提到，某些原子的放射性衰变会生成另一种核种的原子，并释放出α粒子、β粒子或微中子等粒子。
α、β这两个粒子在能量和射程上有很大区别。α粒子能量非常高，但射程非常短，只有几微米，差不多就是一两个细胞的大小。β粒子的能量相对较低，射程相对较长，在毫米级别。
相较之下，α粒子更有潜力。
因为α粒子的作用距离非常短，可以避免误伤其他组织。另外，α粒子的能量很高，一个α粒子可以把DNA的双链全部打断，但β粒子只能打断单链。而细胞拥有自我修复能力，当单链被打断后，细胞可以很快修复。
如果β粒子作为核素，就要有足够的量，把DNA链打断。α粒子也有劣势，最大的劣势在于，α粒子没办法在体内成像，因为它的射程太短了，很难被捕捉到，但目前也有解决的办法。
两类粒子的生产方式区别也很大。如果要生产α粒子，需要借助核反应堆，这给核药的研发与生产带来巨大困难，全球的核反应堆数量是很有限的。而生产β粒子，只需要用到加速器。
整体而言，核药发展得并不快。核药发展缓慢跟核素供应链受限有很大关系。元素周期表里面，数值比较大的、富含较多中子的元素，通常需要核反应堆，才能制备出核素。
全球范围内的放射性核素依赖于极少数的研究用反应堆制备。这些研究用反应堆建堆时间久远、维护成本高、年产量低，并且面临废物处置难的安全性问题。不少反应堆计划于2025年前后关闭，将造成永久性减产。
并且近年来，全球许多地区弥漫着恐核情绪，人们一方面不希望核武器扩散，另一方面则由于切尔诺贝利、福岛核事故，使得部分国家关闭了很多核电站。2023年4月，德国关闭最后三座核电站，正式告别“核电时代”。而早在2011年，由于民众反对，意大利政府宣布放弃核能。
诊疗一体和内外放结合
讲完核药，我们再来讲核分子影像。过去10多年，CT和PETCT高速发展，当这两类技术与核药结合起来，能够展现出更全面的组织结构及分子生物学信息。
核药可以通过同一个靶头，搭载不同的核素，实现放射性核素显像与内放射治疗相结合。比如，诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）搭载68Ga镓显，从而显示肿瘤在病人体内的分布，帮助医生在术前全面分析病人的全身肿瘤负荷，术后进行监测和定量分析和评价。
核医学除了作为分子影像虚拟活检被广泛应用于肿瘤，在神经生物学领域，也被做为诊断的金标准，如被用于诊断阿兹海默症等，在临床上，需要PETCT结合核医学分子影像，来检测和诊断各种脑疾病。
为什么核医学分子影像被设定成神经生物学领域的金标准？
因为如果仅仅从定量的角度，你很难根据量，区分出正常人、轻度认知障碍以及阿兹海默症患者。因为除了定量，还需要看脑组织结构和功能分布，比如大脑里的海马体组织，轻度认知障碍以及阿兹海默症患者的分布有很大区别。仅靠单分子的定量信息，不一定能掌握全面的信息。
核药除了诊疗一体化的优势之外，近几年，在外照射领域，质子、重离子这些治疗方法发展得很快，甚至还出现了生物引导放射治疗这类突破性技术。
生物引导放射治疗把PETCT、质子加速器完全整合起来。当你在进行PETCT检测的时候，设备能够实时显影，告诉你肿瘤的位置，同时，还能够用质子加速器，打出放射线，对肿瘤精准打击。
质子加速器这类大型设备与核药的同步发展，也让内外照相结合的治疗方案，越来越成为可能。未来，人们有可能用外照射解决大块肿瘤，而用核药杀伤小块或游离的癌细胞。
总结：核药的优势与面临的挑战
总结来看，为什么核药变得越来越重要，它的优势是什么？
核药的核心优势是精准治疗，具体表现在：
第一，独具特色的可视化诊疗一体。
比如我们刚刚提到的生物引导放射治疗，检测和治疗的过程是一体的。
第二，实现个性化精准给药。核药可以根据患者在诊断的前、中、后阶段，以及手术后，为患者提供定量、精确的评估和用药。
第三，物理杀伤对耐药、联用有优势。
核药是对癌细胞进行物理杀伤，相比于传统药物，在耐药性上有很大优势。并且，核药还能与化疗、免疫疗法联用，因为这些疗法的杀伤机理不一样。
第四，内放、外放相结合。
对于一些癌症晚期患者，可能他全身都分布着肿瘤细胞甚至是肿瘤块，这种情况下，很难给病人动手术，用传统的药物也很难根治。这时，可以用外放的方式，用质子加速器把肿块打烂，如果体内还有残存的肿瘤细胞，可以再用核药从内治疗。临床上也正在用这种内外结合的方式。
如今核药还面临不少挑战：
第一，资质监管门槛高。放射性药品的经营、运输、进口、生产及使用等所有过程均有相关部门的严格管控，由药监部门及国防科工委、交通部门、卫健委、海关等多部门管理。
第二，核素供应链紧张。由于国内医用核素生产的反应堆匮乏，核素供应基本依赖进口。并且，核素有半衰期，过了半衰期后就无法使用。
第三，核药人才供给不足。核药属于交叉学科，涉及方方面面的知识，但国内具有交叉学科背景和产业经验的人才较少，国内最早活跃的核药产业人才大多来自高校和医院。
虽然发展核药面临重重挑战，发展核药是“正确而非容易的事”。核药在肿瘤治疗以及脑疾病诊断治疗的潜力有目共睹，我们期待与更多致力于发展核药的创业者相遇。
本文来自微信公众号：峰瑞资本（ID：freesvc），作者：沈炯