出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 |电影《我不是药神》
肿瘤新疗法在非小细胞肺癌——一种最为常见的癌症领域的激烈角逐中快速推进。
就在4月21日，君实生物首次正式公布了该公司PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）在可手术非小细胞患者围手术期治疗（虎嗅注：围绕手术的全过程，从决定手术到基本康复）中的研究数据，并宣布这一代号“Neotorch”的三期试验达到主要终点。
“Neotorch”是全球首个取得EFS阳性结果的肺癌围手术期免疫治疗三期注册研究，此前，君实生物向中国国家药监局提出的新适应症上市申请已被受理。这意味着，该药可能成为首个冲入非小细胞肺癌早期治疗的国产“免疫之王”。此前，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗上，主要在晚期，早期治疗一直都是靶向药、化疗药主导。特瑞普利单抗的治疗特点是，这种免疫治疗贯穿了术前新辅助至术后辅助，以及巩固维持的治疗全过程。
其实免疫疗法在非小细胞肺癌治疗，甚至非小细胞肺癌的早期治疗上，可以说越来越卷，特瑞普利单抗是国内第一个冲出来的选手。
从2020年以来，几个主要的PD-1/PD-L1产品在非小细胞肺癌围手术期辅助治疗方面的研究咬得越来越紧，如今已经到了集中落地的阶段。
君实生物此次公布三期临床数据之前，就有至少6项针对早期肺癌的免疫疗法、靶向疗法的不同阶段结果公布，涉及百时美施贵宝、默沙东、阿斯利康等企业。预计默沙东的帕博利珠单抗 （俗称“K药”）也将很快公布相关三期试验结果。
百时美施贵宝的纳武利尤单抗（俗称“O药”）和罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（俗称“T药”）已经分别获批了首个新辅助治疗（在手术前给予）和辅助治疗（手术后给予）的免疫药物。
天津医科大学肿瘤医院王长利在中国抗癌协会、医脉通等推出的一次公开活动中指出，早期非小细胞肺癌治疗正在进入免疫治疗时代。随着更多免疫疗法针对非小细胞肺癌围手术期辅助治疗结果的公布，肺癌治疗也将打开新的格局。
目前有哪些非小细胞肺癌用药研究新进展？越来越多的新药、越来越激烈的竞争，将给肿瘤治疗带来哪些影响？
肺癌免疫治疗又向前跨步
一般来说，癌症的治疗药物最开始上市都会在晚期开始进入临床，这个阶段治疗难度大，目前没有药品，或药品效果不尽理想，随着数据积累再向更早期推进。这是每个有市场野心的药品都必然经历的发展过程。
从分型上说，非小细胞肺癌分为早期、局部晚期和晚期。作为发病率最高，死亡率也居高位的癌种，用药市场规模非常可观。据第三方机构华经产业研究院的统计数据，2021年中国非小细胞肺癌用药市场已高达534亿元，到2025年将超过千亿元。
在此基础上，肺癌每个阶段每个适应症都是药企必争之地。
2021年以来，作为“免疫疗法基石”，在非小细胞晚期逐渐站稳脚跟之后，PD-1/PD-L1抑制剂，已将其研发重点转向更早期的肺癌治疗，主要的着力解决的就是威胁患者生命的关键问题：疾病复发、转移等问题，这些是约半数患者在5年内死亡的重要原因。
根据君实生物公布的数据，特瑞普利单抗联合化疗显著延长了无事件生存期（EFS），疾病复发、进展或死亡风险降低了60%。
组合疗法在主要病理缓解（MPR）率和完全病理缓解（pCR）率方面，也都优于单纯化疗组，分别为48.5% vs 8.4%和24.8% vs 1.0%；同时，总生存期（OS）也有明显获益的趋势。
在君实生物公布研究结果前几天（4月18日），英国制药巨头阿斯利康刚刚公布其PD-L1产品度伐利尤单抗联合化疗，以及单独使用度伐利尤单抗在术前新辅助治疗、术后辅助治疗非小细胞肺癌患者的效果——与单纯使用化疗相比，新疗法将患者复发、进展事件或死亡的风险降低了32%。
最早期进行的小规模NADIM研究中，以24个月无进展生存期为主要终点，结果显示，纳武利尤单抗（百时美施贵宝的“O药”)联合化疗接受三个周期(21天一个周期)后，6到7周手术，术后接受为期一年的免疫治疗，无进展生存率63.4%，主要病理缓解率为82.9%！该试验还需要大型三期临床试验来进一步验证。
这些结果与此前化疗效果相比，简直堪称惊艳。
肺癌是中国发病率、致死率都最高的恶性肿瘤。从最新发布的《2016年中国恶性肿瘤流行情况分析》看，肺癌一年的发病率甚至可以达到排在第二位的结直肠癌的二倍左右；死亡人数超过65万人，占到所有死于恶性肿瘤人群的27.22%。其中，绝大多数（约85%）为非小细胞肺癌。
肺癌等恶性肿瘤2016年发病率情况。
来自：《中华肿瘤杂志》
进入“围手术期”的患者，通常是仍属局部晚期或早期的非小细胞肺癌患者。对于这类患者来说，手术的作用比药物大。全球可切除肺癌患者的5年生存率可达68%。
对于手术成功的患者来说，肿瘤的复发、转移都是对生命最大的威胁，部分患者的复发风险达到40%到50%，即便是早期也有20%的复发率。
近年研究显示，手术前的药物新辅助治疗、手术后药物辅助治疗，有助于减少复发、转移，提高患者治疗效果，延长生存时间。
可惜，受到药物限制，效果一直不太理想。1990年代，医学界开始对可切除非小细胞肺癌患者进行辅助化疗，但是这种方式对5年生存率的贡献不大，一般只能提高5%左右。
另据中⼭⼤学附属肿瘤医院肺癌⾸席专家龙浩介绍，靶向药诞生以后，因为起效慢，临床医生对于是否将其用于手术前的辅助治疗也是心存疑虑，主要是担心如果效果不好会贻误手术治疗的时机。
这也是PD-1/PD-L1抑制剂在新辅助、辅助和围手术期治疗表现备受关注的原因。当然目前公开的数据还都不是“头对头”研究结果，并不能依此直接做出优劣评判。谁能成为市场主导，还需要更多临床表现的验证。
市场竞争推高“生存率”
2000年以来，围绕肿瘤的新药研发一路从“替尼类”小分子靶向药“卷”到了PD-1/PD-L1等免疫疗法，特别是中国制药界加入以后。与此同时，肺癌等恶性肿瘤的“杀伤力”也在大幅降低。
作为中国人自主研发的PD-1，君实生物的特瑞普利单抗2018年获批上市，拉开免疫疗法在中国爆发的序幕。据统计，目前在中国获批的PD-1/PD-L1抗体药物总数达到了16个，其中12款是国产的。
不过，这款药商业化之路却一直很坎坷。2021年受到医保降价、获批适应症对应患者较少，以及销售策略变化等因素影响，销售额一度断崖式下降到4.1亿元，差点儿跌出国产PD-1抑制剂的第一梯队。
2022年9月份，特瑞普利单抗终于拿下了首个非小细胞肺癌适应症——联合标准一线化疗用于未经治疗、无EGFR和ALK突变的晚期非小细胞肺癌。从“成绩单”上看，2022年特瑞普利单抗，拿到了7.36亿元收入，同比增长78.77%。
同期，早有肺癌适应症的百济神州的替雷利珠单抗，在中国销售额28.59亿元，也增长了66%；信达生物的产品销售额下滑了30%，也有约20亿元的营业收入。
在第二梯队，复宏汉霖、康方生物、康宁杰瑞、乐普生物等，也都上亿元的收入，其中已有两个肺癌适应症（其中一个是今年1月份获批）的复宏汉霖的斯鲁利单抗（俗称“H药”）上市仅9个月，就有3.391亿元入账。
PD-1/PD-L1抑制剂大量获批，让市场竞争越来越激烈，这类产品也被称为“卷王”。实际上，尽管国产PD-1/PD-L1产品，在肺癌等大适应症的加持下，也不乏增速较快者，但是，客观上所有产品的销售额加起来也不到销售额最高的默沙东K药年销售额（2022年为209.37亿美元）的1/10。
这也倒逼企业加快速度去开发新的适应症，开拓市场，争夺患者，在非常细分的治疗领域都可能有非常激烈的竞争。
而对于患者来说，越来越多免疫疗法及其创新方案，不仅改变了肺癌治疗的格局，也延长着患者的生存期——根据美国临床肿瘤学会年会（ASCO）2019年分享的数据，免疫疗法已经将晚期肺癌的5年生存率提高到了29.6%，相比此前的5%，增长了5倍左右。
广东省人民医院（GDPH）首席专家、肿瘤学教授吴一龙曾在“2022国家癌症中心胸部肿瘤论坛”上透露，1980年到2018年，多项研究显示，中国不可切除非小细胞肺癌的5年生存率已经大幅提高。2018年的一项研究显示，在免疫疗法加持下，这个数据可以达到42.9%，远超单用化疗的5%。
2001年至2016年某发达国家肺癌和支气管癌死亡率变化情况（数据来自基于死亡证明和发病率的估计）。
来自NEJM（《新英格兰医学杂志》）
中国也有快速提升的潜质。类似PD-1的竞争也发生在靶向药领域。
可以看到，主要针对EGFR驱动的肺癌起效的第三代TKI抑制剂，中国已经上市了艾力斯医药的伏美替尼和翰森制药的阿美替尼，加上进口的阿斯利康的奥希替尼，有了至少3种选择；第一代TKI抑制剂吉非替尼因为受到国产贝达药业的埃克替尼，以及齐鲁制药、正大天晴等多家生产的仿制药的冲击，价格已经从5000多元一盒降到几百块，国产吉非替尼的仿制药只要150元左右。
同时，除了上述已经上市的药品，中国的药企还在前沿的ADC、细胞疗法等领域开发非小细胞肺癌适应症。就在上个月，恒瑞医药以HER2为靶点的ADC（抗体偶联药物）刚刚被中国药监部门纳入了突破性治疗品种，有望加快上市。
更多的药物无疑可以更好满足中国患者的个性化需求。毕竟肺癌仅驱动的突变类型就有很多种，包括EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1等至少9种。
尽管肺癌已经有了很多治疗手段，但是，这些药品的价格仍然昂贵，而且其发挥作用都有概率，真正落到具体人身上就是残酷的0%或100%了。即便是药物起效，也存在耐药风险。从这个意义上讲，用药治疗已经是“下下策”，预防和早诊断都更加重要，尤其是早诊断。
可以看到，部分发达国家，1990年到2020年间，肺癌的死亡率下降了36%到58%，到2018年肺癌各阶段的3年生存率增加到了33%，比10年前增长幅度达50%。除了靶向药、免疫疗法等创新疗法的大量涌现，早筛、早诊也起到了非常关键的作用。
从日常生活经验来说，肺癌仍然是杀伤力很大的癌种，相当一部分患者在确诊后一年多就不幸离世了，不过，从临床角度说，这已经不是严格意义上的“绝症”。
肺癌的发展有一个过程，开始是原位癌。所谓原位癌，也就是没有发生转移的肿瘤。随着肿瘤不断长大，问题也会越来越棘手。通常肿瘤会先突破基底膜，侵犯淋巴管，最后会进入血液转移到更远的部位。在肿瘤突破基底膜之前，可以通过手术切除实现根治。
早期的原位肺癌和微浸润肺癌，是可以100%治愈的，当然这个“治愈”是医学上的概念，也就是患者能够生存10年，部分患者可以彻底“消灭”肿瘤。如果到了局部晚期，效果就要大打折扣了。这也是肺癌早诊断、早治疗的意义所在。
事实上，大多数恶性肿瘤长大一倍需要的时间（倍增时间）是近400天，较高频率的筛查有机会更早发现问题，及早将疾病扼杀在萌芽里。
多位肺癌领域专家提醒，有经常吸烟、暴露在空气污染环境中等高危风险因素的人群，至少要2年进行一次筛查。此外，饮酒、熬夜、高脂、高盐等不良生活习惯也是致癌的高风险因素，应尽量避免。