本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：方澍晨，编辑：旧梦，题图来源：unsplash
最近，GLP-1类药物风头正盛。
从各家药企不断革新的减肥数据，到针对一些肥胖相关的系列疾病（比如心血管、非酒精性脂肪肝、神经类疾病等等）适应症的突破，让其成为现代社会里几乎能再次掀起一场“治疗革命”的产品。
而近日，上海某三甲医院的内分泌科，仍然陆续有肥胖症患者要求开司美格鲁肽——GLP-1的这种高光，不仅是停留在理论层面，大批的拥趸也体现在实际终端上——它是少数几款还没上市几年就被普通民众层面大规模认知的创新处方药之一。
但在舞台中央、聚光灯下，无论是优点还是缺点都会很快显露出来，并且格外容易被放大。
前不久，从遥远的欧洲传来的新闻，并未对这一减肥药的火热有分毫影响。
近日，欧洲药品管理局（EMA）宣布，开始对包括司美格鲁肽在内的GLP-1 受体激动剂相关风险作出审查。原因是冰岛卫生监管机构收到报告：有三例患者在使用 Ozempic（司美格鲁肽）或Saxenda（利拉鲁肽）后，出现了自杀或自残的念头。
GLP-1类药物，此前公布的副作用，大多只是与消化道反应有关，并没有精神影响相关风险。
EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）表示，目前尚不清楚报告的病例是否与药物、患者的基础疾病或其他因素有关。该机构对这类药物的审查预计于 2023 年 11 月结束。
质疑总是和捧杀相伴相随，对于这样一个危险上限不低的潜在副作用，对GLP-1靶点的药物，在国内这一影响有多大？而未来又会如何左右这类药物的市场格局？
一、减重药的副作用
GLP-1，即胰高血糖素样肽-1，是一种由胃肠道分泌的激素。其减肥机制主要有两点：延缓胃排空、增加饱腹感，以及中枢性的食欲抑制。当红的司美格鲁肽等，都是由此来降低食欲，从而达到减肥效果。
此前，这类药物广为人知的副作用是胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、头痛和便秘等。这类药物用于糖尿病始于上世纪80年代，一款较早期的药在2008年即因急性胰腺炎风险收到过FDA的警告。
如今，司美格鲁肽注射液的中文说明书开头，即强调了长期使用的两种可能的副作用：第一，在啮齿类动物中，可引起甲状腺 C 细胞肿瘤，但研究尚无法确定是否会导致人类也产生这种肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）；第二，不得用于有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。
不久前，上海市药监局也曾发布过科普文章，强调这类药物的风险：除了前述反应外，“曾有使用司美格鲁肽后发生急性胰腺炎的情况”“可以增加胆囊或胆道疾病的发生率，特别是在高剂量、长时间使用的减重患者中”。该文章还指出，在常见副作用之外，停用后体重可能立刻反弹，也是常见情况。
最近EMA在公告中提到：“（来自冰岛的）病例报告包括两例自杀念头——一例是在使用 Saxenda（利拉鲁肽）后出现的，另一例是在使用 Ozempic（司美格鲁肽）后出现的。另外一个病例报告了使用Saxenda 后的自残想法。”
“你应该注意任何精神变化，尤其是你的情绪、行为、想法或感受的突然变化。如果你有任何新的、更严重的或让你担心的精神变化，请立即致电你的医疗保健提供者。”EMA警告。
不过，以上多起副作用提示，以及近期来自遥远欧洲的警告，并未在国内掀起波澜。
“毕竟这个药的效果显而易见。”一位内分泌科医生分析，“话说回来，比如说有些人一直体重非常大，内心自卑、抑郁，有一些生活上的干扰，也有可能出现抑郁症状。”
这位医生见过的一些肥胖症患者，就有过自杀的倾向。
在EMA发起调查后，司美格鲁肽和利拉鲁肽的研发方诺和诺德公开解释：从大型临床试验项目和上市后监测中收集的安全数据，并未证明这两款药物与自杀和自残想法之间存在因果关系。
二、说不清的“药物自杀风险”
其实，一些常用的药品，也曾被曝有导致自杀的风险。例如常见的流感药物奥司他韦，和治疗哮喘、过敏的孟鲁司特钠。
2005年，日本曾报道有青少年服用奥斯他韦后自杀，且有精神异常反应。而且这类案例出现了数十例，一时引起全球关注。后来，日本厚生劳动省要求在奥司他韦包装上告知有这类不良反应，并呼吁青少年若曾有行为异常及跌倒病史，原则上避免使用。
2005年，美国FDA调研后认为：没有证据证明奥司他韦可导致精神异常——很难判定，这一反应是由药物引起，还是疾病在特殊个体身上的表现，或是两者共同作用的结果。不过，FDA指出奥司他韦可能在未成年人中引起精神错乱和幻觉等副作用，并建议服药后密切观察。
在2007年，中国国家食药监总局也要求奥司他韦说明书增加了相关提示内容。
在2019年，类似的报告又集中出现在孟鲁司特钠的使用上。
美国FDA发布警告，称孟鲁司特钠可能带来抑郁、自残、自杀倾向，1998～2019 年间有 82 例自杀与其相关。澳大利亚、英国药监部门也发出警告，要求警惕使用该药的风险。
不过，直到如今，奥司他韦和孟鲁司特钠，仍然是流感和哮喘、过敏的常用药，占据了巨大的市场。
在药物的使用上，从来没有绝对的安全与否，更常见的是细致的比较：对某种疾病、某个个体而言，使用这种药，收益和风险分别如何。
“司美格鲁肽的减肥临床试验是针对特定人群的（平均体重超过200斤，BMI达到37），对于一般人来说不要超适应症用药，因为和它潜在的副作用相比是否利远远大于弊，没有足够的证据支持。”科普博主庄时利和指出。
“虽然有这些负面新闻，但我个人认为在适应症内司美格鲁肽是很安全的。”他强调，一定要遵医嘱，“因为药和毒只有剂量的差别”。
三、如何应对内卷的市场？
EMA的调查，并未影响相关药企推进GLP-1靶点药物研发的脚步。目前，GLP-1药物研发企业面对的更大问题，还是赛道极度拥挤。
近日，药企中止相关靶点药物研发的消息陆续传来。
前脚有阿斯利康，都是因为临床不达预期，分别放弃了一款单靶点和双靶点的GLP-1类药物。值得一提的是，阿斯利康是该类药物最早的布局者之一，旗下第一代GLP-1类药物艾赛那肽早已于本世纪初上市，是全球第一款GLP-1产品，但这份“资深”并没有转化成阿斯利康在该领域的经验优势。
还有辉瑞，于今年6月份宣布停止开发口服小分子GLP-1RA激动剂Lotiglipron，这是一款长效的“二代GLP-1”产品，辉瑞放弃更“先进版本”反而选择更保守的“第一代的Danuglipron”继续开发，核心还是肝脏安全性问题。
国内药企也面临着同样赛道极度拥挤的问题。在中国，礼来、诺和诺德两大巨头不断拓展市场的同时，还有华东医药、恒瑞医药、信达生物等企业参与布局。据Insight数据库显示，目前国内已有超过100款的GLP-1类新药处于临床阶段。
因为立项都是早早完成，前面两个巨头摔过的跤国内企业很难说能够避免。再者，监管的大趋势一向是产品越多便收紧的越严：最开始可能是随便一个me too就能过，而后面可能就要求最新指南的头对头数据。
并且，如此多的入局者，和糖尿病、肥胖症的庞大适应症人群，都指向一个可能的方向：集采。毕竟胰岛素集采刚刚过去不到一年。
不过，集采总归还是针对糖尿病，对肥胖症患者来说，集采影响也许并不大。
一位医生表示，GLP-1类药物用于肥胖症时是自费，医保只支付糖尿病适应症或糖尿病合并肥胖症。用于肥胖症时，其花费大约每月400~800元，负担并不重。
不过，对诸多正在GLP-1赛道上狂奔的药企来说，集采意味着对该领域投入产出的评估需要更新了。
中国地大物博，各区域竞争又都是平行的，对于一些比较火但门槛没那么高的技术和赛道，很容易一拥而上。GLP-1因其巨大的想象空间，一下子引来众多入局者，而这种“重复投资”在医药领域已经出现过很多次——已经有观点把GLP-1视作“下一个PD-1”了——即使是偏消费属性，也总会有相关机构对这种竞争严重的市场加以管制。
不过，PD-1虽然成了红海市场，但是PD-1的下游，比如新的免疫通路（Tigit、LAG-3），再比如，如今大火的ADC，出圈的几个玩家都是在曾经PD-1火热的时候就开始布局的。
追热点很容易，但提前市场三到五年做布局总归是难的。
现在跟进GLP-1可能晚了，但不妨想想GLP-1成了“基药”之后，市场又会如何变化演绎？是往更长效的方向发展？抑或是本文开头提到的，去解决因为食欲抑制带来的精神感受方面的问题？
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：方澍晨，编辑：旧梦