世界蚊子日：蚊子的那些隐秘武器与修炼秘籍

蚊子作为一种常见的血吸昆虫，历来被人们视为夏季的讨厌鬼，但其背后隐藏的健康威胁则远超过人们的认知。蚊子是多种重要疾病的传播者，称其为“死亡之翼”绝非夸张。蚊媒传染病指的是通过蚊子叮咬传播的疾病。其中，疟疾、登革热、黄热病、寨卡病毒病等均为人们耳熟能详的典型例子。

这些疾病每年造成的死亡和患病人数居高不下，严重威胁全球公共健康安全。为了提高人们对疟疾等蚊媒传染病的意识，每年8月20日被定为“世界蚊子日”（World Mosquito Day）。就在今天，让我们来看看一下蚊子是如何成为人类的“一生之敌”的。

疟疾：最古老的蚊媒疾病

疟疾无疑是蚊媒传染疾病中对人类最具杀伤力的一种。在许多疟疾疫情严重的国家，它是导致人们患病和死亡的首要原因。其典型的症状为反复发作的寒战、乏力、呕吐和头痛。如果未能及时治疗，病状可能进一步发展为黄疸、脾肿大、贫血、癫痫甚至死亡。全球疟疾的死亡率为0.3%~2.2%，而严重疟疾死亡率能达到30%。

疟疾的影响之广和之深已经成为全球健康问题。估计每年有2亿的疟疾病例，其中有数十万人死亡^[1]。更令人震惊的是，历史学家推测，自人类出现以来，疟疾可能已经导致了约60亿人的死亡^[2]。

疟疾是人类历史上最古老的疾病之一。古老的文献记载，从中国到美索不达米亚，从埃及到印度，疟疾席卷过各大文明。早在古希腊时期，人们就注意到生活在沼泽地区的人们经常发烧和脾脏肿大。当时人们普遍认为这是由于呼吸了沼泽中产生的“瘴气”所致，疟疾“malaria”一词即来源于“mala”（坏）+“aria”（空气）。

直到19世纪末，科学家们才开始对这种疾病有了更深入的了解。1880年，阿方斯·拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran）医生在疟疾患者的血液中发现了一个非常特殊的生物体——疟原虫（图1）。他观察到这种生物不仅能够移动，还会在宿主体内繁殖，最终导致疟疾的发病。自此，人类开始了与疟疾的科学斗争。

图1. 阿方斯·拉韦朗绘制的疟原虫[3]。图片来源：参考文献[3]

疟原虫的传播机制一度令科学家们困惑。尽管人们已知蚊子能传播丝虫病这种寄生虫，但疟原虫的具体传播者仍是个谜。罗纳德·罗斯（Ronald Ross），一个驻印度的军医，在疟疾高发地区对数千只蚊子进行了检查，但未能发现疟原虫的踪迹。

然而，当他尝试将疟疾患者的血液喂给不同种类的蚊子时，他在某种按蚊体内发现了疟原虫的孢子（sporozoites）。1899年，罗斯成功利用感染了间日疟原虫的按蚊，感染了他的医学生儿子及一名志愿者，从而确证按蚊是疟疾的传播媒介^[4]。后来，他把自己发现疟原虫孢子的那天——1897年8月20日——称为“蚊子日”。现在这一天被作为“世界蚊子日”，人们将永远铭记罗斯的贡献。

人们也发现疟疾只能由蚊子传播，而直到1957年，疟原虫在人体内的生命周期才被完全理解。当感染疟原虫的按蚊叮咬人类后，其唾液腺内的疟原虫子孢子会随着唾液一起进入人体。随后子孢子通过血液循环迅速转移到肝脏中，感染肝细胞，并在那里成熟、繁殖。

此阶段视为潜伏期，且无任何临床症状。一旦疟原虫完成增殖复制，大量裂殖子（merozoites）从感染的肝细胞中释放并入侵红细胞，此时感染者会开始产生临床症状，甚至导致死亡^[5]。

目前使用的两种关键抗疟药物来源于两种重要的植物：青蒿属植物的青蒿素和金鸡纳属植物的奎宁，奎宁与青蒿素是当今最有效的抗疟药物。至此，人类探索疟原虫的故事终于基本完整。

在诺贝尔奖设立的120多年时间里，疟疾的相关研究曾先后四次获奖：1902年授予罗纳德·罗斯，因其证实按蚊是疟疾的传播媒介，并阐明疟原虫的发育史；1907年授予阿方斯·拉韦朗，因其发现血细胞中的疟原虫；1965年授予罗伯特·伯恩斯·伍德沃德，因其首次人工合成了奎宁；以及2015年授予屠呦呦，因其分离出新型抗疟药——青蒿素。在人类与疟疾的漫漫斗争历程里，他们在医学史上起到了里程碑式的重大作用。

黄热病：最早的蚊媒病毒疾病

除了寄生虫，病毒也是引发蚊媒传播疾病的关键因素。黄热病病毒是第一个确认由蚊子传播的病毒。历史资料显示，早在1648年墨西哥便有关于黄热病爆发的记录。随后的200年里，黄热病是最致命和最令人恐惧的传染病之一，在非洲和美洲造成了大规模伤亡^[6]。

黄热病病毒感染会出现不同的临床特征，比如表现为自限性疾病，如发烧、肌肉疼痛、头痛、恶心呕吐等类似轻度流感的症状；在大多数情况下，症状在3到4天后消失。然而，一小部分患者会在24小时内进入第二个毒性更强的阶段，在这一阶段，患者可能会出现高烧复发、出血、黄疸、尿液变黑、肝肾功能衰竭等，半数复发的患者在7~10天内死亡^[7]（图2）。

图2.19世纪绘出的黄热病的四个临床阶段。图片来源：Etienne Pariset and André Mazet. 1820. Four illustrations showing the progression of yellow fever.

在19世纪以前，人们一直不清楚黄热病的病因和传播方式，直到1881年古巴医生卡洛斯·芬莱（Carlos Juan Finlay）根据流行病学提出了关于蚊子可能传播黄热病的“蚊子假说”，才为黄热病后续的科学研究奠定了基础。

1901年瓦尔特·里德（Walter Reed）采用蚊子叮咬人类志愿者方式进行研究，证实了伊蚊是黄热病的主要传播媒介。后续人们在古巴施行的蚊媒干预措施也的确控制了黄热病的发病率。另外，里德还观察到黄热病是由患者血液中可以通过极小滤孔的物质引起的，表明黄热病的病原体远比细菌要小。但一直到了1927年，黄热病病毒才被分离出来，成为了历史上第一个被分离出来的人类病毒^[8]。

后来马克斯·泰勒尔（Max Theiler）发现，将黄热病病毒在动物上进行多次传代后，病毒毒性会逐渐衰减。经过了多年的实验，泰勒尔终于分离出一种称为17D的减毒株。17D毒力很低，但能够引起保护性免疫反应，由此泰勒尔研发出黄热病疫苗，并在接种疫苗后有持续长达30~35年的免疫力，被认为是有史以来最有效的疫苗之一^[9]。马克斯·泰勒尔也因此获得了1951年的诺贝尔奖。

登革热：热带地区的潜在杀手

登革热是一种由登革病毒引起的急性热带病毒性疾病，该病毒有四种血清型。它主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊叮咬进行传播，该疾病在热带和亚热带地区广泛传播，我国的广东、福建、云南以及台湾等地都有过登革热的疫情。大部分人感染登革病毒都是无症状感染，而有症状的感染则经常呈现为流感症状，如高烧、头痛、肌肉及关节疼痛、皮疹等。严重情况下，可能导致出血并伴有休克，甚至死亡^[10]。

2019年，世界卫生组织（WHO）将登革热列为十大潜在威胁疾病之一，在全球范围内，约35亿人面临被登革病毒感染的风险。据估计，1999年至2019年间，登革热病例增加了600%^[11]。由于人口的全球流动、气候变化以及城市化的持续扩张，登革疾病的流行范围还会继续扩大。2023年7月，WHO警告称，由于全球变暖利于蚊子生长和蚊媒疾病传播，今年全球登革热感染人数可能会创历史新高。

日本乙型脑炎：亚洲的隐形威胁

与登革病毒不同的是，日本乙型脑炎病毒（JEV）通常由库蚊传播，且该病毒的自然循环涉及多种脊椎动物宿主。猪和水鸟被认为是两种最重要的JEV扩增宿主，虽然它们在感染后通常无临床症状，却会产生高病毒血症，足以将病毒传播给蚊子。

人类和马被视为JEV的偶然宿主，不是蚊子感染JEV的重要来源。在感染JEV后，人类只会出现低水平和短暂的病毒血症，但仍有不到1%的感染者会展现出致命性脑炎的症状^[12]。JEV主要流行于亚洲，包括中国、韩国、日本和泰国，是这些国家病毒性脑炎的主要病因。

JEV能引发严重的神经系统疾病。急性脑炎阶段出现的症状可能包括颈部强直、偏瘫、抽搐和高热，这是一种非常严重的疾病，脑炎患者的病死率可能高达30%。幸存患者中的30%至50%可能会出现永久性的智力、行为或神经功能障碍，例如耳聋、瘫痪、无法说话等^[13]。

寨卡病毒病：新的公共卫生威胁

寨卡病毒最初是在1947年于乌干达的寨卡森林中，从一只哨兵猕猴中分离出来的。在2007年之前，寨卡病毒已经在非洲和亚洲的许多地区悄然流行，但并没有引发严重疾病或大规模暴发。大部分寨卡感染者的症状相对温和，可能包括发热、关节疼痛、皮疹和结膜炎。

然而，在2015~2016年间，寨卡病毒引起了全球的广泛关注。仅在2015年，巴西就报道了数百万例寨卡感染病例。虽然感染寨卡病毒很少直接致命，但它可能导致罕见的免疫性疾病——格林-巴利综合征。如果感染者是孕妇，这种病毒还可能引发胎儿的先天性小头畸形以及流产^[14，15]。

蚊媒病毒传播机制研究

人们都知道蚊子是在吸血时将病原体传播到动物体内，那究竟病毒是如何在蚊子体内运作的？

在蚊媒疾病领域，这一问题主要集中在蚊虫的媒介效能（vector competence）研究上，即蚊虫获取、维持和传播虫媒病毒的能力。首先，我们应了解，只有部分种类的雌蚊在卵孵化周期中需要吸取血液获取营养，而大部分蚊子都以花蜜和植物汁液为食。

研究发现，蚊子在吸食包含病毒的血液后，病毒进入中肠，并在蚊子的中肠上皮细胞中建立稳定的复制；然后病毒会被释放进入蚊子的血淋巴中，进而扩散至蚊子的全身组织，如脂肪体、血淋巴细胞、肌肉、唾液腺和神经组织等；随后病毒在唾液腺中富集，在下一次吸血过程中，病原体会随着唾液中的抗凝血物质和致敏物质一起进入下一宿主（图3）。蚊子唾液已经被确认为可以促进蚊媒病毒向宿主传播，并与相关疾病的发展有关。

图3. 蚊子感染并传播病毒的过程。图片来源：Snodgrass， Robert Evans. 1959. "The anatomical life of the mosquito." Smithsonian Miscellaneous Collections， 139， (8)， 1–87.

显然，蚊子只有在吸食感染者才会获取病毒并继续传播，那么为什么蚊子可以轻易找到感染者？人体气味是调控蚊虫行为的关键因素，登革病毒和寨卡病毒可以通过调控感染者的皮肤微生物，重塑感染者的气味，进而影响蚊子的嗅觉感知，使蚊子高效定位感染者并吸食带有病毒的血液^[16]。

最近的研究发现，宿主血液中的成分（如铁离子^[17]和分泌的病毒非结构蛋白NS1^[18]）可以调控蚊虫获取病毒。除了宿主血液成分外，蚊子的肠道共生菌在病毒的获取中也起着重要作用。蚊子肠道中存在种类丰富、数目众多的肠道微生物菌群。

研究发现伊蚊肠道中存在一种粘质沙雷氏菌能辅助病毒感染蚊子的肠道，显著增强伊蚊对蚊媒病毒的易感性^[19]。在近期的研究中，研究人员发现一种唾液蛋白可以显著增强寨卡病毒与登革病毒感染哺乳动物免疫细胞，证明其是一种辅助蚊媒病毒传播的关键因子^[20]。这些研究不仅揭示了宿主、媒介蚊虫和病毒之间的互作关系，也为重要蚊媒病毒防控提供了新的干预靶点及思路。

近年来，在蚊媒病毒感染和传播领域取得的进展令人振奋，大量的研究揭示了宿主、媒介蚊虫和病毒之间错综复杂的相互关系。虽然研究人员们对蚊子、病毒和宿主之间相互作用的认知迅速拓展，但仍然有许多令人疑惑的谜团需要深入研究，例如蚊子如何耐受病毒的复制而不产生严重的病理反应；不同病毒为何偏好不同的蚊种进行传播；遗传背景和环境差异如何影响蚊子的媒介效能等。

经过数亿年的演化，蚊子始终伴随着人类的进化历程，可以预见的是，它们将继续影响我们的生存。因此，如何有效减少蚊虫对人类的威胁，以及如何与蚊虫和平共处，将是我们未来持续探索的重要课题。我们需要进一步探究蚊虫与病原体之间的相互作用机制，从而开发更有效的控制和预防策略。

此外，加强公众健康教育，提高人们对蚊媒病毒传播的认识，也是预防的关键。在面对这些挑战时，科学家、医生和社会各界都扮演着重要的角色。合作和创新将是解决这些问题的关键。通过共同努力，我们有望在保障人类健康的同时，与蚊虫建立一种更加和谐的共存关系。

参考文献：

[1] Organization， W.H. (2022). World malaria report 2022 (World Health Organization).

[2] Whitfield， J. (2002). Portrait of a serial killer. Nature 3.

[3] Bruce-Chwatt， L.J. (1981). Alphonse Laveran's discovery 100 years ago and today's global fight against malaria. Journal of the Royal Society of Medicine 74， 531-536.

[4] Cox， F.E. (2010). History of the discovery of the malaria parasites and their vectors. Parasites & vectors 3， 1-9.

[5] Varo， R.， Chaccour， C.， and Bassat， Q. (2020). Update on malaria. Medicina Clínica (English Edition) 155， 395-402.

[6] Barrett， A.D.， and Higgs， S. (2007). Yellow fever: a disease that has yet to be conquered. Annu. Rev. Entomol. 52， 209-229.

[7] Douam， F.， and Ploss， A. (2018). Yellow fever virus: knowledge gaps impeding the fight against an old foe. Trends in microbiology 26， 913-928.

[8] Staples， J.E.， and Monath， T.P. (2008). Yellow fever: 100 years of discovery. Jama 300， 960-962.

[9] Monath， T.P. (2005). Yellow fever vaccine. Expert review of vaccines 4， 553-574.

[10] Pierson， T.C.， and Diamond， M.S. (2020). The continued threat of emerging flaviviruses. Nature microbiology 5， 796-812.

[11] Organization， W.H. (2022). Virtual Meeting of Regional Technical Advisory Group for dengue and other arbovirus diseases， New Delhi， India， 4-6 October 2021. World Health Organization. Regional Office for South-East Asia.

[12] Misra， U.K.， and Kalita， J. (2010). Overview: japanese encephalitis. Progress in neurobiology 91， 108-120.

[13] Campbell， G.L.， Hills， S.L.， Fischer， M.， Jacobson， J.A.， Hoke， C.H.， Hombach， J.M.， Marfin， A.A.， Solomon， T.， Tsai， T.F.， and Tsu， V.D. (2011). Estimated global incidence of Japanese encephalitis: a systematic review. Bulletin of the World Health Organization 89， 766-774.

[14] Mlakar， J.， Korva， M.， Tul， N.， Popović， M.， Poljšak-Prijatelj， M.， Mraz， J.， Kolenc， M.， Resman Rus， K.， Vesnaver Vipotnik， T.， and Fabjan Vodušek， V. (2016). Zika virus associated with microcephaly. New England Journal of Medicine 374， 951-958.

[15] Musso， D.， Ko， A.I.， and Baud， D. (2019). Zika virus infection—after the pandemic. New England Journal of Medicine 381， 1444-1457.

[16] Zhang， H.， Zhu， Y.， Liu， Z.， Peng， Y.， Peng， W.， Tong， L.， Wang， J.， Liu， Q.， Wang， P.， and Cheng， G. (2022). A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness. Cell 185， 2510-2522. e2516.

[17] Zhu， Y.， Tong， L.， Nie， K.， Wiwatanaratanabutr， I.， Sun， P.， Li， Q.， Yu， X.， Wu， P.， Wu， T.， and Yu， C. (2019). Host serum iron modulates dengue virus acquisition by mosquitoes. Nature Microbiology 4， 2405-2415.

[18] Liu， J.， Liu， Y.， Nie， K.， Du， S.， Qiu， J.， Pang， X.， Wang， P.， and Cheng， G. (2016). Flavivirus NS1 protein in infected host sera enhances viral acquisition by mosquitoes. Nat Microbiol 1， 16087. 10.1038/nmicrobiol.2016.87.

[19] Wu， P.， Sun， P.， Nie， K.， Zhu， Y.， Shi， M.， Xiao， C.， Liu， H.， Liu， Q.， Zhao， T.， and Chen， X. (2019). A gut commensal bacterium promotes mosquito permissiveness to arboviruses. Cell host & microbe 25， 101-112. e105.

[20] Sun， P.， Nie， K.， Zhu， Y.， Liu， Y.， Wu， P.， Liu， Z.， Du， S.， Fan， H.， Chen， C.-H.， and Zhang， R. (2020). A mosquito salivary protein promotes flavivirus transmission by activation of autophagy. Nature communications 11， 260.

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：陈璐（清华大学医学院基础医学系）、刘建英（深圳湾实验室传染病研究所）、程功（清华大学医学院基础医学系）