本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《《科学》：强效增加抗癌疗法的方式找到了！被忽略的这个地方有作用》，头图来自：视觉中国
为了满足快速生长，癌细胞往往会寻找更多的能量来源，并调节自身的代谢过程。与原本正常的细胞相比，癌细胞在加速消耗葡萄糖的同时，也会选择谷氨酰胺和脂肪酸作为主要的营养来源。一些研究推测，这种代谢重编程过程可能引起免疫系统的关注，从而提升免疫细胞清除肿瘤的几率。
比如作为能量工厂的线粒体就一直备受相关领域研究的关注，目前不同研究对线粒体的作用仍有争议，有观点认为癌细胞可以让氧气和糖参与线粒体代谢，但也不是特别依赖线粒体生存。
在最新一期的《科学》杂志上，科学家重新带我们认识了线粒体在肿瘤生长中的作用。他们还确认只要对线粒体代谢进行微调，就可以吸引免疫细胞的关注，并清除掉肿瘤。
线粒体中各种复合物执行了不同的功能，复合物1和复合物2负责调节和启动电子传递，是线粒体代谢的重要“把关者”。两个复合物也因各自的作用有着另一个名字，复合物1被称为NADH脱氢酶，而复合物2则被称为琥珀酸脱氢酶，在传递电子的同时会将琥珀酸氧化成延胡索酸。
而正是复合物2的这一特殊性，让研究团队发现了其抵抗肿瘤生长的潜在作用。首先，作者尝试在黑色素瘤细胞中，分别抑制了两种复合物的功能，结果他们发现，只有在抑制复合物2的时候，肿瘤的生长才会减缓，而阻断复合物1则没有这种效果。
而关键就出在琥珀酸上，当复合物2被阻断，琥珀酸不再能转化成延胡索酸。不断累积的琥珀酸打破了原有的平衡，根据作者观察，琥珀酸增加后会打破α-酮戊二酸与琥珀酸的比例，从而抑制组蛋白去甲基化酶的活性。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
这直接刺激了细胞核中一些免疫基因的表达，尤其是能增加肿瘤细胞表面MHC蛋白的表达量。杀伤性T细胞通常会依赖这些蛋白来识别癌细胞，当MHC水平升高后，T细胞的工作会更容易展开。上述这些变化可以通过增加α-酮戊二酸的水平得到逆转，这也再次印证了两种分子之间的比例成为了代谢与肿瘤免疫之间的关键因素。
研究的第一作者Kailash Mangalhara博士表示，这也说明线粒体活动决定了肿瘤被免疫系统识别的易感程度。这是一种全新的机制，通过控制其中的某些步骤，研究者就能调节癌细胞被免疫系统清除的效率。
当然，直接阻断线粒体复合物2的活性不太现实，因为这样会破坏正常细胞的线粒体功能。但是他们发现有一种名为MCJ的蛋白，可以与复合物1互相作用，从而增加通过复合物1的电子，变相降低复合物2的活性。
这样可以增加肿瘤琥珀酸的累积，从而让免疫系统能更加关注到癌细胞的存在，提升免疫疗法等抗癌治疗手段的效率。
参考资料：
[1] Rewiring tumor mitochondria enhances the immune system’s ability to recognize and fight cancer. Retrieved September 19， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1001752
[2] Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity. Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq1053
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