氯胺酮为什么能长效抗抑郁，其分子机制揭开了

抑郁症是困扰着全球3亿多人的“乌云”，而氯胺酮（Ketamine）是有望驱散乌云的“曙光”。

和其他经典的抗抑郁药物不同，氯胺酮在治疗中以快速起效而知名，用药后短短数小时，患者的症状就会得到缓解。除此以外，氯胺酮还能“超长待机”，患者用药一次，药效可持续一周，因此在临床上，患者并不需要频繁用药。

这些不同寻常的特征让氯胺酮脱颖而出，成为了抗抑郁药中潜力巨大的“新星”。不仅如此，科学家们还希望通过揭示它的作用机理，开发更多有效、且副作用更小的抗抑郁药物。

浙江大学医学院胡海岚教授团队长期从事抑郁症神经环路及分子机理的研究。2018年，研究团队在《自然》（Nature）杂志发文，率先揭示了氯胺酮为什么能够快速起效。

经过5年多的探索，今日，胡海岚教授团队再次在《自然》发文，进一步从分子层面阐述了氯胺酮为什么具有长效抗抑郁的效果。这一研究不但让人们更加全面地认识了氯胺酮抗抑郁作用的脑机制，而且为优化氯胺酮的临床用药策略和新型药物的设计提供了理论指导。

“药物的半衰期是决定药效时长的关键因素。通常来说，药物在体内的半衰期越长，其药效也越持久。”研究人员解释道，“比如，咖啡因在人体内的半衰期为4~6小时，也就是4~6小时后体内咖啡因含量减少到原来的一半。所以当我们喝下一杯咖啡，它的提神效果大约可持续半天，这与它的半衰期是匹配的。”

但氯胺酮的药力挑战了我们的常识：它的半衰期比咖啡因还短，大约为3小时，而其药力可维持长达一周，药效时长可达其自身半衰期的近一百倍。

▲氯胺酮具有“超长待机”的特征（图片来源：研究团队提供）

多年来，科学家试图从不同角度去理解氯胺酮“超长待机”的原因。有一种代表性的观点认为，氯胺酮引起了神经的重塑，促进大脑产生更多新的突触等。而胡海岚团队的新工作则提供了一种之前被忽略的，可能更为直接和简单的机制。

在2018年的《自然》论文中，研究团队曾发现，在抑郁状态下，大脑中被称为“反奖赏中心”的一个小核团——外侧缰核（lateralhabenula，LHb），会“切换”到一种异常的神经元放电模式——簇状放电。氯胺酮能终止神经元的簇状放电，从而产生快速抗抑郁作用。

通过追踪氯胺酮的作用路径，研究人员还发现，位于外侧缰核神经元的谷氨酸受体（NDMAR）是氯胺酮在外侧缰核的“落脚点”，是它介导了神经元的簇状放电。

此次论文的共同第一作者马爽爽博士介绍，谷氨酸受体是一类离子通道蛋白，它们就像位于细胞膜上的一扇扇门，平时大门紧闭，只有当来自上游神经元的兴奋信号——谷氨酸来“敲门”时，它才会有几毫秒的开放时间。通道一开，大量钙离子涌入细胞内，引发外侧缰核神经元的簇状放电，进而导致抑郁样行为。此时，氯胺酮能够结合谷氨酸受体而抑制簇状放电的发生。

当研究团队在更长的时间尺度上观察，他们发现了有趣的现象：即使在半衰期（小鼠体内约为13分钟）过去很久之后的24小时，尽管环境中已经没有了氯胺酮的踪迹，仍能检测到谷氨酸受体介导的簇状放电受到了抑制——似乎有一批“隐身”的氯胺酮仍在“坚守”岗位。

于是，研究人员大胆推测：这是氯胺酮把自己“藏”了起来。当氯胺酮被谷氨酸受体捕获（trapping），它并不是进入到细胞内部，而是整个儿滞留在离子通道内，免于被快速代谢，从而持续阻断下游神经元的簇状放电，达到长效抗抑郁的效果。

用胡海岚教授的话说，氯胺酮分子在“风暴中心”找到了一个绝佳的“落点”，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打开，一方面也躲开了代谢酶的作用。这种trapping机制为氯胺酮的抗抑郁作用赢得了超长的时间。

▲氯胺酮结合谷氨酸受体示意图（图片来源：研究团队提供）

为了全面验证氯胺酮与谷氨酸受体的独特作用方式，研究人员先设计了一项体外实验：在脑片上洗脱细胞外的氯胺酮，然后再次激活外侧缰核的神经元。这时候，原本嵌入在谷氨酸受体内部的氯胺酮就会“脱落”下来，而它对簇状放电的抑制作用也就此中止。

根据合作者之一、华盛顿大学Christopher J.Lingle教授的建议，研究团队追加了一个体内实验：在注射氯胺酮后一段时间后，体内氯胺酮浓度已经很低，此时激活外侧缰核的神经元，结果发现，氯胺酮抗抑郁的时程随之缩短。

在此基础上，团队又巧妙地设计了一种延长抗抑郁时效的方案：在刚刚注射氯胺酮后，体内氯胺酮浓度还很高，此时立即激活外侧缰核的神经元，发现可以有效延长低浓度药物的抗抑郁时间。

这样一个双向调控实验提示：氯胺酮的药效时长可以被外侧缰核神经元的激活时机所调控。

▲操纵外侧缰核神经元活动双向调控氯胺酮抗抑郁效果（图片来源：研究团队提供）

根据这些实验结果，研究团队最终将氯胺酮的抗抑郁核心机制锁定在了两个分子——氯胺酮与谷氨酸受体之间的相互作用上。“快速抗抑郁与长效抗抑郁共享了一套生物物理学机制，即氯胺酮与谷氨酸受体的结合，而长效抗抑郁更依赖于氯胺酮在受体中独特的嵌入方式。”胡海岚教授总结说。

氯胺酮曾经是毁誉参半的麻醉剂和派对毒品，其低剂量下的抗抑郁机制直到2000年才被发现，而由于快速而持久的抗抑郁效果，它被人们誉为“近半个世纪以来，在临床精神病学领域最重要的发现”，在一些国家已经进入临床使用，但其用药策略仍有较大的优化空间，这有赖于人们对其药效机制的深入了解。

▲胡海岚教授团队合影（图片来源：研究团队提供）

作为第十四届药明康德生命化学奖杰出成就奖得主，胡海岚教授曾在药明康德的专访中提到，对于抑郁症的新药研发前景，除了关注靶点以外，还需要更多去关注药物与靶点的作用方式和药物本身的药化、药代特性，以便帮助开发临床上更有效的药物。

此次研究中，基于对氯胺酮与谷氨酸受体特殊作用模式和动态平衡过程的理解，该研究对氯胺酮的临床用药提供了至少三点启发：

第一，使用氯胺酮药物后，患者应尽量保持情绪稳定，少受负面刺激，这是为了防止外侧缰核的神经元再次激活而导致氯胺酮的“脱落”；

第二，氯胺酮的给药时间选取在患者急性发作期，因为在负面情绪状态下，外侧缰核的活动性更高，导致更多的谷氨酸受体打开并“捕获”氯胺酮，也许会获得更为持久的疗效；

第三，在本来就需要脑部手术的病人中，可尝试通过局部给药的方式，将氯胺酮以更高浓度直接局部导入到外侧缰核，这不但能降低其在外周器官或其他脑区引起的副作用，而且也有可能获得更为持久的抗抑郁效果。当然，这些还需要临床上的验证。

另一方面，这项工作也比较了另一种类似氯胺酮的NMDAR阻断剂美金刚（memantine）的疗效，发现虽然美金刚有类似氯胺酮的阻断机制和亲和力，但由于它的解离速度（off rate）更快，只有短暂的抗抑郁效果。

因此，这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生马爽爽与博士后陈敏为共同第一作者。此外，华盛顿大学教授Christopher J. Lingle、浙江大学副教授杨艳、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王诗琦、团队前成员崔一卉研究员、李硕博士、吴佐杭等也在其中作出了重要贡献。本研究还得到了浙江大学段树民教授、李浩洪教授、马欢教授、张岩教授的大力支持。李启靖教授、裴钢教授、王路阳教授、张春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陈伟教授、平渊教授、竺淑佳教授和吴承翰研究员为本研究提供了宝贵建议。该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。

参考资料：

[1] Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1

[2] Yan Yang et al.， Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) Doi: 10.1038/nature25509

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队