男女器官的差异，源于哪个发育阶段？

从两性间不同的体型与体重，到不同器官的发育特征（例如公鹿的鹿角），在哺乳动物身上，除了生殖器官，我们还能看到明显的性别差异性特征，这种差异就是性别二态性。事实上，除了这些肉眼可见的特征，内脏器官的大小、功能和细胞组成也存在性别差异。

近年来，科学家们意识到性别差异在疾病与药物研究中的重要性，因此这些性别二态性成为了全新的研究焦点。人们已经知道，这些特征源于相应基因表达程序的激活，但尚不清楚的是，这些程序在哪个阶段发挥作用，它们在雄性与雌性之间存在哪些不同，这些差异又对成年哺乳动物的器官功能和细胞组成产生怎样的影响。

在最新一期《科学》杂志中，来自海德堡大学分子生物学中心和弗朗西斯·克里克研究所的联合研究团队，首次解码了人类、小鼠、大鼠、兔子和负鼠主要器官性别特异性发育的程序，并且通过对比追踪到性别特异性器官特征的演化。该研究系统性解答了不同动物性别差异的一系列问题，并且反驳了性别差异源自发育早期的假说。这些发现对于理解性别差异的演化、预测人类疾病的性别特异性疗效有着重要意义。

性别二态性可以通过性别偏倚基因，即在两性中表达量不同，主要在一个性别中活跃的基因数量来量化。最新研究分析了人类，哺乳动物（小鼠、大鼠、兔子和负鼠）以及鸡两性的基因表达活性随时间的变化，涵盖了大脑、小脑、心脏、肾脏和肝脏这5个器官在不同发育阶段的基因表达数据集。

在这些数据的基础上，研究团队利用生物信息学分析，发现了研究中所有哺乳动物基因表达出现性别偏倚的起点：性别偏倚基因表达量在胚胎发育阶段较低，但在性成熟前后急剧增加。这种令人惊讶的模式意味着，负责性别差异性器官特征发育的基因表达程序通过雌性或雄性激素触发，并且主要在器官发育的后期开启。

▲不同基因（RPL17在鸡脑，Pagr1a在小鼠肝脏，LUC7L在兔子心脏）的性别偏倚表达（图片来源：参考资料[1]）

为了理解这些基因表达程序的演化，研究人员详细比较了它们在不同哺乳动物中的结果。研究人员发现，在不同物种之间，不同器官的性别差异存在差异。例如，在大鼠和小鼠中，肝脏和肾脏有着更明显的性别二态性；而在兔子中，心脏是性别二态性最强的器官。

“在我们研究的大多数物种中，肝脏和肾脏表现出性别间基因表达的众多差异，进而导致这些器官功能的性别特异性差异。”共同领导这项研究的弗朗西斯·克里克研究所Margarida Cardoso-Moreira博士表示。

尽管物种间的性别特异性基因不同，但研究团队发现，不同物种间有着相同的性别二态性细胞类型。例如，在小鼠和大鼠中，不同的基因在肝脏中存在性别偏倚，但在这两种情况下，性别偏倚基因在肝细胞中均活跃。这可以解释为什么肝脏药物的疗效存在性别差异。

▲不同物种、不同器官发育过程中的性别偏倚表达（图片来源：参考资料[1]）

研究团队还进一步揭示了性别特异性特征的演化特征。不同物种中，性别二态性并没有相同的遗传基础。只有极少数的性别偏倚基因在物种间共享，这表明性别差异快速演化，并且可能源自物种形成过程中的挑战。研究指出，这些快速演化可能是由于随机的遗传漂变或两性演化利益冲突引发的正向选择。

一个例外是在X和Y性染色体上发现的少数基因，在所有哺乳动物物种中表现出性别间的差异。这可能成为所有哺乳动物中性别特异性性状发育的基本遗传触发因素。

综上，该研究不仅为理解性别二态性的发育与演化奠定了基础，也为药物研发提供了重要知识。例如，大多数性别偏倚基因具有物种特异性，人类和其他哺乳动物之间的数千个基因（包括疾病相关基因）在发育过程中的表达轨迹就存在差异。这提示科学家们，或许无法直接利用临床前动物研究中发现的性别偏倚知识，来预测临床试验中的性别偏倚。

参考资料

[1] Leticia Rodríguez-Montes et al， Sex-biased gene expression across mammalian organ development and evolution， Science (2023). DOI: 10.1126/science.adf1046

[2] Sex-biased gene expression in mammals. Science (2023) DOI: 10.1126/science.adk9990

[3] Research outlines how sex differences have evolved. Retrieved Nov 2nd， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006448

[4] How organs of male and female mammals differ. Retrieved Nov 2nd， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006601

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），药明康德内容团队编辑