免疫治疗“无效”，还该继续治吗？

一

毫无疑问，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗已经彻底改变了癌症治疗，尤其是晚期癌症的治疗。针对一些以往化疗或靶向药响应不佳的患者，尤其是肺癌、肝癌、黑色素瘤等，免疫治疗展现出了让人欣喜的疗效，给患者带来了新的希望。

在使用免疫疗法的时候，被问得最多的问题之一就是：免疫治疗到底应该用多久？

关于这个问题，其实又分为两种情况：

• 第一种情况：用免疫治疗后，如果肿瘤没有缩小，甚至还变大了，应该什么时候换药？

• 第二种情况：用免疫治疗后，如果肿瘤已经缩小，甚至消失了，应该什么时候停药？

这俩都是特别重要的问题。

前一个问题重要，是因为过早换药，有可能错过本来可能从免疫治疗获益的机会；

后一个问题重要，是因为药不是免费的，而且用多了可能有副作用，即使有效也不能一辈子用。

今天就简单聊聊我个人对这俩问题的看法。

二

关于第一种情况，如果用了免疫治疗后，检查发现肿瘤没有缩小，甚至变大了，应该怎么办？是直接换药，还是继续再用一阵子看看情况？

通常来说，如果刚开始免疫治疗，第一次或第二次检查发现这种情况，医生并不会直接停药，而是会继续尝试一段时间。

这是由免疫治疗药物特性决定的。

免疫药和化疗药或靶向药不同，一方面它不是直接杀死癌细胞，而是靠激活免疫系统来间接杀伤，因此起效时间可能相对慢一点。就像你发现一个贼窝，跑去找特警队来抓，肯定没有自己直接丢个手榴弹进去来得快。

另一方面，免疫药还存在独特的“假进展”情况。

所谓的“假进展”，就是免疫治疗其实起效了，但在做影像检查的时候却发现肿瘤变大了。这是怎么回事呢？主要是因为免疫治疗起效后，会导致大量免疫细胞进入肿瘤，加上坏死水肿等情况，虽然肿瘤细胞少了，但从影像上来看，肿瘤那部分的阴影反而变大了。好人的影子，和坏人的影子，表面看起来都一样。

各种研究结果显示，在免疫治疗的初期，大概有2%~8%患者会先出现假进展，后面才看到积极的疗效。

正是由于免疫治疗具有这些特点，因此当用药一定时间后（通常2次，约4~6周），如果发现肿瘤没有变化，甚至变大的情况下，医生会更加谨慎，通常并不应该直接换药，而是建议再继续使用一段时间，等下一个检查周期再复查（根据具体情况，通常6周左右）。如果到时候肿瘤缩小，当然皆大欢喜，说明治疗有用，患者应该继续用药；如果肿瘤继续增大，那才会考虑停药或换药。

但从今年发布的《CSCO肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》来看，患者仓促停药的情况还是比较普遍：比如在两周期免疫治疗后过早地进行起效的判断，或者对效果被评估为SD/PD的患者获益情况认知不足，或者出现了并没有达到停药标准的轻微毒副作用，都有可能导致过早停药或者更换方案。

免疫治疗早期，在肿瘤变大的时候要不要换药，需要考虑其它的指征，包括其它肿瘤指标，以及患者的感受。如果肿瘤变大的同时，各项指标并没有恶化，患者身体感觉正常，甚至某些方面有些好转，那医生很可能会建议继续用药。

最近还看到一份中国的肺癌数据：在国产PD-1药物替雷利珠单抗和化疗联合治疗肺癌的一项研究中，分析治疗起效，即肿瘤缩小至少30%的128名患者，发现65位患者在第一次评估的时候（用药2次，一共6周），肿瘤就已经显著缩小，占到起效患者比例的50.8%。

剩下63位起效的患者中，有40位到了第二次评估（用药4次，共12周）判断起效，12位到第三次评估（用药6次，共18周）才判断起效，还有个别患者整整用药33周后才显示起效。

所以说，对于已经获批的适应证，免疫药物的效果不能用1~2次就下定论。即使影像看起来不太理想，但医生判断患者状态还可以，且指标正常，副作用可控，那可以考虑稍微多坚持一下，保不齐下一次检查就有变化。

事实上，由于免疫治疗的特性，医生判断“肿瘤进展”的标准都和以前不一样了。在肿瘤免疫治疗的新指南中，即使影像检查怀疑肿瘤进展，也不会下定论，依然会推荐使用药物，等超过4周后再复查第二次，根据情况再做出更准确的判断。

三

关于第二种情况，如果免疫疗法有效，应该坚持用多久？

首先，如果确定免疫疗法起效，肿瘤缩小后，继续用药一段时间，效果通常更好。

刚才提到的中国肺癌研究就发现，患者在肿瘤出现缓解后，继续接受免疫治疗，75%起效患者的肿瘤还会进一步缩小，平均14~15周后（大约再用5次药）达到深度缓解。而且肿瘤缓解更深的患者，疾病进展也相对更慢。

这再次提醒我们，在条件允许的情况下，应该尽量避免过早停药，多用几个周期。

目前共识是如果患者获益，且免疫治疗副作用可控，那普遍推荐用药时间是至少一年，通常两年。我个人倾向于没有特殊情况尽量用两年，因为有一些数据显示免疫治疗超过一年，效果可能会更好一点。

比如，2020年的一篇论文把使用O药治疗非小细胞肺癌达到一年的患者分为两组，一组到期直接停药，一组继续用免疫药，直到出现疾病进展或者严重副作用。结果发现，持续用免疫药的患者组，比用一年就停药的患者组无进展生存期和总生存期都要更长。

获益最明显的，是第一年用药后就出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者。

基于类似上面这样的一些数据，目前主流观点是如果免疫治疗起效且副作用可控，用一年后可继续用，通常用满两年（24个月）。当然，24个月这个数字很主观，是人为规定的。用23个月或25个月大概率也没有本质区别。但从国内的调研数据来看，医生认为仅有35%的患者达到了理想的治疗时长。

其实不只是免疫治疗持续起效的患者，近期的一些研究还发现，即使免疫治疗进展的患者也可能从继续使用免疫治疗中获益。

免疫疗法最早是用于黑色素瘤。早在2018年，就有研究发现晚期黑色素瘤患者用免疫药治疗的时候，即使传统标准判断已经进展的患者，继续使用免疫药，依然整体比不用免疫药的患者生存期更长。

其实寡进展是免疫治疗常见的进展模式，发生率约为40%~55%，主要表现为1~2个病灶出现进展。近来多个研究都发现，寡进展后继续免疫治疗同时联合局部治疗，相较于更换为其他系统治疗方案，可以有更多的生存获益。

有人可能会问，如果自己不差钱，免疫治疗药物是不是用越久越好呢？比如干脆用三年，甚至五年会不会更好？又或者用满两年后停药，但每几个月补一个增强针？这些都是有趣的科学问题，但到目前为止还在探索，并没有明确数据支持，也没有标准答案。

长期使用免疫治疗是一把双刃剑，固然可能抗癌，但也需要防止引起免疫失衡，出现意想不到的副作用。所以如果大家真有这种想法，可以咨询自己的主治医生，看看自己的情况，值不值得再用更长时间。

四

免疫治疗是最近几年才广泛使用的抗癌疗法，大家容易犯的一个错误，就是把以前化疗和靶向治疗的经验直接套用过来，导致过早的停药或换药。用了几次药物，发现肿瘤长大了一点，或者出现了新的病灶，就判断药物无效，转向新方案，这在化疗和靶向药的时候是正常的，但在免疫治疗时代，就可能有点武断了。

另一方面，免疫药物的价格也有利于患者多尝试几次。中国的免疫药物价格本来已经是全球最低，随着不断的医保谈判，免疫药物价格仍有下降空间。

这对肿瘤患者肯定是好消息。记得短短几年前，免疫治疗还得一个月两到三万元，那时候要不要多打两针是很难抉择的事儿，因为成本太高。但现在很多人可能一个月只需要自付几百块，虽然不能说是“白菜价”，但无论是肿瘤缩小的患者，坚持用满两年，还是肿瘤没缩小的患者多用几个周期，看看到底起效没，成本肯定都大大降低了。

当然，任何事儿都是双刃剑。从长远发展来看，抗癌药也不是越便宜就越好，不然药企没有资金和动力开发更多新药。希望能够找到平衡，让更多患者从免疫治疗和创新疗法中获益。

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：

1. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153. 

2. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol 2018

3. Immunotherapy beyond progression in patients with advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2020;9(6):2391-2400

4. 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征：一项基于RATIONALE-304研究的探索性分析

本文来自微信公众号：菠萝因子 （ID：checkpoint_1），作者：菠萝