阿尔茨海默病为何难治？

痴呆症是一种严重损伤记忆、思考能力，给日常活动带来极大负担的疾病，据世界卫生组织的数据，当下全球患有痴呆症的人数已经超过了5500万人，其中最常见的类型是阿尔茨海默病（AD），该类患者占据了痴呆症人数的60%~70%。

2023年7月，由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）获得美国FDA的完全批准用于治疗AD，该药物能延缓疾病进程以及缓解认知功能衰退。这是20年来FDA首次完全批准一款AD药物，也足以说明AD的药物研发难度有多大。

从组织病理学角度来说，AD被认为有着β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块以及Tau蛋白缠结的明显特征，lecanemab就是通过与β淀粉样蛋白的可溶性寡聚体特异性结合，清除其毒性发挥作用。

而越来越多的证据表明，有许多不同的病理学过程与Aβ或者Tau蛋白具有联系，包括突触可塑性、神经炎症、RNA代谢等，这说明不同AD患者的深层次起因是不同的，这也是许多试验药物对一些患者起作用，另一些患者却无效的潜在原因。

阿姆斯特丹大学的Pieter Jelle Visser教授团队在2020年曾借助AD患者的脑脊液样本，根据不同蛋白将AD分成了3个亚型，包括上述的突触可塑性变化，以及天然免疫激活和血脑屏障功能紊乱。他们也提出，针对一种亚型通路的药物，如果用在另一种亚型的AD患者身上则会收效甚微。

在他们最新发表于Nature Aging的论文中，Visser教授和同事扩大了分析样本种类，他们共检测了来自419名AD患者脑脊液样本的众多蛋白质，他们将这些结果与对照组的健康人群进行了比较，主要看哪些蛋白在AD患者中高表达，并且根据患者疾病分期，Tau蛋白水平进行分类。

最终，他们确认了1058个AD相关的蛋白，但这些并非最终结果，AD患者还可以在此基础上进行第二次聚类分析。根据患者的蛋白质组学特征，研究将AD患者分成了5种亚型，3种亚型与之前研究找到的一致，新研究的亚型1、2、5分别代表了神经可塑性、天然免疫激活和血脑屏障功能紊乱；另外亚型3、4是新发现的，分别代表RNA失调和脉络丛功能紊乱。

▲研究发现的5种AD亚型（图片来源：参考资料[1]）

具体来说，亚型1患者会有着过度活跃的细胞生长反应，容易导致Aβ与Tau蛋白累积；亚型2患者则会由于过度活跃的免疫系统导致大脑组织被错误攻击；亚型3患者的神经元轴突上的转运蛋白更容易出现异常；亚型4患者的大脑容易经历脉络系统紊乱，影响脑脊液的释放和营养物质转运；亚型5的患者则由于较弱的血脑屏障使大脑易遭受血液中有害分子的影响。

与对照组相比，亚型1、2、3患者的脑脊液组有着显著升高的Tau蛋白，但是亚型4和5的患者则检测不出Tau蛋白变化。而每种亚型的疾病发展风险也不一样，亚型2与5的患者更容易从轻度认知障碍发展成痴呆症，亚型4则相对风险较小。

亚型3的患者在发展成痴呆症后，平常生存期的时间最短，大约只有5.6年，而亚型1最长有8.9年。同时研究也首次确认，每种亚型都与独特的基因突变相联系，比如亚型1会有着高水平的TREM2基因突变，过往研究发现这一突变会损伤小胶质细胞活化，使AD风险上升1.4~2.3倍。

Visser教授指出，“我们常常将AD从总体上视为一种疾病，但以此设计出来的药物可能只对一种亚型有效，比如有些药物尝试阻止Aβ合成，这对那些原本Aβ就没有变化的患者来说是没有作用的。”研究团队计划在未来测试各种AD亚型与药物的反应，这将有助于未来更个性化的AD疗法研发。

参考资料：

[1] Cerebrospinal fluid proteomics in Alzheimer's disease patients reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles， Nature Aging (2024). DOI: 10.1038/s43587-023-00550-7 ， www.nature.com/articles/s43587-023-00550-7

[2] Different biological variants discovered in Alzheimer's disease. Retrieved January 12， 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-01-biological-variants-alzheimer-disease.html

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队