从小镇医生到诺奖得主，他用50万只羊脑发现这类重要激素

法裔美籍神经生理学家罗歇·吉耶曼（Roger Guillemin）发现了几种下丘脑释放的激素，从而证明下丘脑控制垂体功能的神经内分泌假说，借此荣获诺贝尔奖；此外他还发现参与疼痛感知的内啡肽，用于治疗眼病和糖尿病失明的成纤维细胞生长因子等。更值得一提的是，他的科研人生充满了传奇色彩。

一、早期经历        

1924年1月11日，吉耶曼出生于法国勃艮第的首府第戎小镇一个富裕的中产阶级家庭，父亲是一名机床制造商，收入较为稳定。尽管父母文化水平都不高，但却非常重视孩子们的教育。吉耶曼儿时对科学就充满较大兴趣，喜欢收集植物标本并能分辨出数百种植物，利用显微镜对青蛙进行观察和解剖，动手制作收音机等简易设备。吉耶曼在第戎当地公立学校完成初等教育，后于1942年从勃艮第大学毕业并获得普通教育和理学两个学位。

毕业后的吉耶曼面临着一个重要选择，一方面是他对医学感兴趣，准备进入医学院；另一方面是喜欢动手，又想去工程学校。他最终选择第戎医学院，因为医学也需要较强的动手能力。遗憾的是，吉耶曼的这个想法并未完全实现，当时医学院的实验设施较为简陋，除大体解剖学（仅观察人体外部结构）外，基本没有太多仪器，因此无法施展他这方面的才华。幸运的是，吉耶曼遇到两位讲授内分泌学的临床医学老师，所学的相关知识为其将来从事科研打下初步基础。

1940年，德国攻陷法国，第戎亦被占领。吉耶曼学业暂时中断，他随后加入反抗德国的地下组织。在校期间，吉耶曼曾在母亲建议下选学了德语，这在二战期间发挥了重要作用。吉耶曼正是凭借熟练流利并带点地方口音的德语，多次在德军盘查和搜寻过程中“蒙混过关”，最终化险为夷。他曾帮助法国难民和盟军飞行员顺利通过封锁线，安全到达瑞士。由于这些卓越贡献，吉耶曼于1973年获得法国勋章。

二、贵人相助        

1947年，吉耶曼从医学院毕业后来到第戎北部小镇上做了一名全科医生。他尽心尽力为居民提供医疗服务，获得大家的普遍赞誉（当地最受尊敬的两个人是医生和牧师）。吉耶曼在工作中感到开心，同时也有苦闷之处：一是当时有效的治疗方法极为有限，对大多疾病都无能为力，患者的无助感强化了吉耶曼改变现状的动力；二是吉耶曼内心深处一直想做科学研究，因为他喜欢探索未知的世界。

按照法国当时的学历制度，要想获得医学博士学位需完成一篇研究论文并通过答辩，而战后的法国百废待兴，使原本就薄弱的研究体系雪上加霜，因此，吉耶曼萌生了出国的想法。

一个偶然机会，吉耶曼获悉匈牙利裔加拿大著名内分泌学家汉斯·谢耶（Hans Selye）将到巴黎进行学术报告。他早从教科书上熟悉了谢耶的大名，而现在可有幸见到本人，这是一个千载难逢的机会。吉耶曼便在哥哥的资助下只身来到巴黎。

谢耶在巴黎共安排了三场报告，主要介绍压力（如生活压力和疾病带来的压力等）对身体生理机能和健康影响方面的新进展。这些内容给吉耶曼带来巨大震撼，精美的幻灯片、极富激情的讲演和渊博的知识储备都给吉耶曼留下了深刻影响。

谢耶特别提到，压力会刺激机体分泌肾上腺皮质激素，吉耶曼虽对此一知半解，但觉得这是一个非常迷人的故事，而正是这些内容为他将来的研究埋下了伏笔。在谢耶完成第二场报告后，吉耶曼急切上前进行交流，介绍自己是一名年轻的医生，并谈到准备去他实验室做些研究以获得医学博士的想法。在欧洲完成教育的谢耶对吉耶曼的状况深有体会，最终同意了吉耶曼的请求。

1948年，吉耶曼来到谢耶所在的蒙特利尔大学新成立的实验医学和外科研究所。在随后一年时间中，吉耶曼将大鼠双肾切除制造出高血压模型，进而借助腹膜透析使大鼠存活数周，同时观察肾上腺皮质激素对心脏的效应。1949年，吉耶曼凭借这些研究获得里昂大学医学博士学位。与此同时，吉耶曼真正迷上了科研，放弃了继续行医的想法，决定进一步攻读理学博士。

在对法国当时学术氛围不太满意，并且在加拿大工作得顺风顺水的情况下，他决定留在实验室继续研究，谢耶再一次同意了这个想法。随后四年，吉耶曼完成了麦吉尔大学和蒙特利尔大学联合开展的一个内分泌学项目，并最终于1953年获得生理学博士学位。

三、神秘下丘脑        

激素（hormone）一词来源于希腊语，音译荷尔蒙，本意是“兴奋”，而兴奋性（excitability）正是生命的基本特征之一。我们的身体内有多种激素，它们参与众多最基本的生命过程，如调节新陈代谢、影响生长发育和掌控生殖过程等。激素通常由特定内分泌腺合成并释放，如胰岛素由胰腺分泌，大家比较熟悉的内分泌腺有甲状腺、肾上腺和性腺等。

大脑也存在一个内分泌腺，名为垂体。早在盖伦时代人们就已发现垂体具有分泌功能，却错误认定它是大脑向外排泄鼻涕的通道；实际上，垂体一词的拉丁语（ἀδήν）本意就是痰。随着广泛的研究，人们发现垂体作用非同一般，可看作“内分泌腺总指挥”，因为它控制甲状腺、肾上腺和性腺等多个内分泌腺生长发育和功能实现。然而，现在的问题是，垂体受谁控制？

十九世纪末研究人员发现，神经纤维可从下丘脑（脑的部分结构）延伸到垂体后叶，影响垂体后叶分泌加压素和催产素等，但没有神经到达垂体前叶，而这部分功能更为重要。阿根廷生理学家贝尔纳多·奥赛（Bernardo Houssay）发现，切除垂体前叶可导致动物出现低血糖，而为这些动物注射垂体前叶提取物可升高血糖，说明垂体前叶具有调控糖代谢作用，奥赛由此分享了1947年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金。

吉耶曼在研究所时，所里为了开展学术交流并拓展学生知识面，每个月都会邀请世界一流生理学家进行学术讲座，其中就有英国生理学家杰弗里·哈里斯（Geoffrey Harris）。哈里斯对垂体调控兴趣十足，在实验室开展了一系列实验。他发现，激活下丘脑活性或破坏下丘脑结构都可影响到垂体激素的分泌，提示下丘脑控制垂体；此外，下丘脑到垂体前叶虽缺乏神经纤维，但二者有血管相连，并且血液从下丘脑流向垂体，切断这些血管能够破坏下丘脑对垂体的控制。

哈里斯据此提出下丘脑通过分泌激素影响垂体活性的假说，然而该假说并未获得学术界普遍认可，在当时将作为思考器官的大脑赋予激素生成功能的想法还是过于激进（被认为有点“关公战秦琼”的味道，就是说毫不相关的两个器官被莫名其妙整合到一起）。如此离经叛道的理论有个最大的缺陷，就是缺乏直接证据证明下丘脑具有激素分泌功能。

下丘脑和垂体

吉耶曼在听过哈里斯报告并了解相关知识后，欣然接受了哈里斯的假说，同时敏锐地意识到，找到下丘脑分泌激素才是破题的关键。由于谢耶偏向于生理学研究，更善于描述生理现象，对机制探索不太关注，因此吉耶曼决定博士毕业后离开加拿大，开启独立研究。

四、寻找直接证据        

吉耶曼最先联系到耶鲁大学生理系一位从事下丘脑研究的教授并获得了教职，准备启程之际，他遇到了另一位贵人赫贝尔·霍夫（Hebbel Hoff）。霍夫刚被任命为贝勒医学院生理系主任，知人善任的他对吉耶曼非常欣赏，尽管已获悉吉耶曼获得耶鲁大学工作，但仍力邀他一起到美丽的休斯敦参观，还为他订购机票，试图改变吉耶曼的想法。

休斯敦一行给吉耶曼留下了深刻的印象，宽阔的实验空间、充足的科研经费、自由的学术氛围和宜居的生活环境，让他最终改变决定。不久后，他成为贝勒医学院生理系一名年轻的助理教授，开启独立研究——探索下丘脑调控功能的机制。

吉耶曼到休斯敦后不久，他就去拜访了查尔斯·波美拉特（Charles Pomerat）的实验室。波美拉特正在培养垂体前叶细胞，它们形态正常，却不分泌任何激素。吉耶曼意识到这可能是缺乏下丘脑刺激的缘故，因此建议与下丘脑共培养。波美拉特最终在培养基中检测到促肾上腺皮质激素（ACTH）——这是由垂体前叶分泌的激素。这一结果为哈里斯假说提供了重要证据；更为重要的是，他们建立了检测下丘脑分泌活性的一个体外系统，大大简化了实验操作。

1955年夏，吉耶曼前往伦敦哈里斯实验室进行学术交流，展示自己通过体外实验证明下丘脑分泌功能的结果。这次交流拓展了吉耶曼的眼界，为进一步的实验设计提供了更为理想的科研思路，更令他坚信哈里斯假说的正确性，以致后来无论遇到多大困难，他都决定要义无反顾地坚持下去，没有因怀疑自己当初的选择而放弃。

吉耶曼为加快研究，决定招兵买马，在医学院举办的一次下丘脑功能研讨会上，他成功吸引到了年轻的生物化学家沃尔特·赫恩（Walter Hearn）加入。他们经讨论达成一致，证明下丘脑分泌功能应采取最直接的方式，那就是分离出激素，但他们在这方面都缺乏经验。幸运的是，机会再次出现了，他们得到了文森特·迪维尼奥（Vincent du Vigneaud）的帮助。

迪维尼奥是一位著名生物化学家，因垂体后叶激素加压素和催产素结构的鉴定获得1955年诺贝尔化学奖。他被邀请到各地演讲，其中包括休斯顿，吉耶曼也借此结识了迪维尼奥，并邀其到家做客。

吉耶曼向迪维尼奥介绍了自己在下丘脑研究方面的思路，并询问其采取何种分离系统最佳，因为当时先后出现纸层析、柱层析等诸多分离方法。迪维尼奥结合自己的研究经验给出建议：首先不是去选择何种先进分离方法，而是考虑从动物身上获取足够量的实验材料；这是绕不过的坎儿，比如研究加压素和催产素首先需获得牛的垂体。

受此建议，吉耶曼决定首先解决取材问题。由于对下丘脑激活作用的本质尚不清楚，要想证明体内结果，需要收集大量的下丘脑。最初他选择牛作为供体，遗憾的是取材过于困难，因此放弃了。经过多次比较，他最终发现，羊下丘脑的获取操作简便，适宜作为材料。

就在准备大干一场之际，新的问题又出现了：赫恩加入爱荷华州立大学，他的离开为进一步研究带来巨大困难。吉耶曼为此不得不刊登招聘信息期待新人加入。不久，吉耶曼收到安德鲁·沙利（Andrew Schally）的一封求职信，事情这才出现了转机。

五、合作竞争        

沙利出生于波兰威尔诺（今立陶宛维尔纽斯）一个军人家庭，二战后来到英国学习，由于热爱医学，他在毕业后加入了英国国立医学研究所，在这里接触到许多著名科学家（部分后来获得诺贝尔奖）。这段经历使他掌握了许多新兴技术，并且像吉耶曼一样，对学术研究的兴趣日渐加深。

1952年5月，沙利来到加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学，跟随扎弗兰（Murray Saffran）研究促肾上腺皮质激素，从而进入内分泌领域。当时已知压力可使垂体分泌促肾上腺皮质激素增多，沙利和扎弗兰合作于1955年发现下丘脑可产生促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor，CRF），通过该因子调控垂体功能。

1957年5月，沙利获得博士学位，原准备继续在实验室开展CRF的研究，但因扎弗兰学术休假的缘故，他不得不另想办法，这才在获悉吉耶曼也在从事相关研究后发出了求职信。起初两人的交流非常顺畅，共同的目标使他们很快达成合作协议，1957年9月沙利正式加入吉耶曼实验室，启动CRF分离和鉴定项目。吉耶曼负责收集羊下丘脑，沙利负责CRF纯化。为加快实验进程，吉耶曼还安排沙利到瑞典首都斯德哥尔摩学习分离技术——层析的使用方法，去乌普萨拉获取新型层析柱填料。

1960年，吉耶曼接受巴黎法兰西学院的工作，霍夫百般挽留。他们最终达成一项协议，就是仍为吉耶曼保留贝勒医学院的实验室，由沙利负责管理，并保障足够的经费支持。吉耶曼回到法国后发现巴黎屠宰场可提供大量羊下丘脑，从而能很好地解决材料问题。吉耶曼则在巴黎和休斯敦之间穿梭，两家实验室齐头并进，结果却事与愿违。生理学实验较为顺利，为下丘脑分泌功能提供了更多证据，但CRF分离却迟迟未获突破，好似CRF唾手可得，但又遥不可及。

实验不顺造成了内外交困的局面。许多科学家都在质疑他们的研究方向，认为下丘脑不可能具有分泌功能，这些研究毫无意义。更大问题是吉耶曼和沙利之间产生了巨大分歧，互相指责对方，造成这一结果的有主客观两方面因素。

主观上是二人对研究项目的认知有偏差，在吉耶曼看来他是实验室负责人，沙利是助手；但在沙利看来，他最初就有自己的想法，缺的是研究平台，吉耶曼在这方面存在巨大优势，因此他们应是平等合作而非雇佣关系，然而在工作中他总是处于下风，有一定的自卑感。这也造成后续竞争中，沙利更喜欢锋芒毕露，以期从行动上超越吉耶曼。实际上，他们的目标的确难以达成，当然这是后话——CRF是直到二十多年后才最终完成纯化的。

1962年6月，位于新奥尔良的退伍军人管理医院准备成立一个专门研究下丘脑的实验室，邀请沙利担任主任。沙利离开贝勒医学院筹建自己的研究团队，招兵买马成为吉耶曼的强劲竞争对手。

如果合作是一种伤害，分开又何尝不是一种解脱。他们由合作关系演变为竞争关系，反而加快了研究进程，因为他们都试图证明实验不顺是对方的缘故。

六、砥砺前行        

吉耶曼重新梳理了一下几年来的问题所在。事实上，尽管经历种种挫折，吉耶曼和沙利都坚信最初的选择没有错，是具体实施上存在问题。

首先，他们低估了问题的难度，下丘脑分泌的激素含量极低，因此需要收集超量的实验材料；其次，需要增加多学科交叉融合，强化蛋白质纯化和合成方面的研究（大量证据已表明，下丘脑产生的激素应该是蛋白性质）；最后需要重新选择一种激素，结合吉耶曼实验室的研究经验和领域的最新进展，他们决定更换为促甲状腺素释放因子（TRF），做出这一选择是因为20世纪60年代出现了激素的放射免疫测定技术，这一技术可直接检测激素含量，而不再是以前通过生理活性来确定激素含量的间接法（最初选择CRF原因之一）。

经过多方面考量，吉耶曼于1963年11月从巴黎回到休斯顿成为贝勒医学院神经内分泌学实验室主任，全身心投入到下丘脑激素的研究之中。

在大使馆的帮助下，吉耶曼把他在巴黎收集的大量羊下丘脑运回贝勒医学院。回到休斯敦后，吉耶曼又走访了多家大型屠宰场，最终收集到50万个羊下丘脑，然后在实验室对50多吨新鲜冷冻组织进行处理、加工、冻干和提取，最终仅得到用于进一步分析的1毫克激素，工作困难程度可想而知。

在团队建设方面，吉耶曼又招募到化学家罗杰·伯格斯（Roger Burgus）和生理学家怀利·瓦莱（Wylie Vale）的加入。巧合的是，伯格斯是吉耶曼第一位合作者赫恩的学生，因此对吉耶曼研究内容较为熟悉，能够较快投入到研究之中。

与此同时，沙利团队也在紧锣密鼓地开展着相似的研究。沙利选择猪作为实验动物，他的理由是避免和吉耶曼重复。这个选择多少有点赌气成分，但却获得了意外之喜。相对于羊，虽然猪的取材不方便，但它的屠宰量大，来源更丰富，源源不断的材料成为实验的可靠保证。特别是因沙利的努力，他的团队得到一家屠宰场的重大回报——对方无偿捐赠一百万头猪的下丘脑（最终得到2.8毫克纯品）。这样，原本用于购买实验材料的钱节省下来用于招募优秀人员的加入，从而后来居上。

1968年底，两个团队在对TRF的研究上一晃又花费了近6年时间，但仍没有一个明确结论。许多业内科学家已不耐烦，因此建议召开一次研讨会，根据进展情况来判断是否还有进一步资金支持的必要。1969年1月，研讨会在亚利桑那州图森市举行。会上，沙利团队首先汇报TRF由三个氨基酸构成，随后吉耶曼也汇报了相同结论，这个结果给与会人员提供了初步信心。

吉耶曼团队随后根据序列合成了这个三肽，遗憾的是并没有生物活性，伯格斯提议可能存在氨基酸修饰的缘故。在此基础上经过改进，他们最终人工合成出具有生物活性的TRF，这些结果于同年11月12日在《法国科学院院刊》上发表，因为当时该刊出版速度快，不像《科学》和《美国国家科学院院刊》需较长时间审稿；吉耶曼尚不是美国科学院院士，没有发表论文的快速通道。沙利团队的论文于1969年11月6日出版，仅仅提前6天时间。

七、荣誉加身        

TRF的鉴定消除了人们对下丘脑分泌功能研究的怀疑，更多研究人员加入到这个领域，而吉耶曼和沙利两个团队当仁不让处于领先地位，他们的下一个目标是促黄体生成素释放激素（LRF）。前期打下的优良基础大大加快了后续研究进程，不久两个团队先后确定LRF是一个由十个氨基酸构成的多肽（沙利领先1个月）。吉耶曼接下来想寻找下丘脑产生的生长素释放激素，却意外发现了生长抑素（somatostatin），这是一个十四肽，可以强烈抑制垂体生长素的分泌。

一系列新激素的鉴定完成，直接证明了哈里斯假说的正确性，也阐明了下丘脑更多的功能。吉耶曼与沙利在科学界的知名度迅速提升，一系列荣誉和奖项接踵而来。1974年，吉耶曼当选美国科学院院士，同年与沙利分享加拿大的盖尔德纳国际奖（Gairdner International Award）；此后他还获得拉斯克基础医学研究奖（1975年，与沙利分享）；帕萨诺医学奖（Passano Award in Medical Sciences，1976年）；迪克逊医学奖（Dickson Prize in Medicine，1977年） 。

此外，吉耶曼还获得了1976年美国科学奖章。最终，吉耶曼与沙利由于“在大脑肽激素产生方面的发现”分享1977年诺贝尔生理学或医学奖的1/2（另外1/2由耶洛夫人获得；编者注：参见《发明激素测定方法却放弃专利，获诺奖后，她还要成为世界最佳》）。

吉耶曼由于卓越的科学贡献而被誉为“神经内分泌之父”。在这里其实有一点小小的争议，因为哈里斯也有这个称谓。哈里斯是理论先驱，吉耶曼是实验大咖，都对神经内分泌的诞生发挥了重要贡献。从科学影响力来看，吉耶曼的认可度更高（在实验上证实假说并获得一系列科学大奖，尤其是诺贝尔奖），哈里斯则由于1970年去世而未能得到科学界的更多认可（如果1977年还健在，他将是诺贝尔生理学或医学奖的重要竞争者）。

八、成果众多        

1970年6月，吉耶曼团队离开贝勒医学院，加入到新成立的索尔克研究所神经内分泌学实验室，除继续开展下丘脑释放激素的研究，他也拓展了自己的研究内容。1975年，研究人员发现大脑内存在阿片类物质（如吗啡等）活性，称为内啡肽，但并不知道序列。在蛋白质纯化和测序方面拥有强大优势的吉耶曼敏锐意识到该问题的重要性，因此启动研究，最终于1976年底确定完整序列，但是将其称为脑啡肽。此外，吉耶曼团队还在成纤维细胞生长因子（FGF）分离和结构鉴定、抑制素和激活素活性等方面做出重要贡献。

1989年，从索尔克研究所退休的吉耶曼转到惠蒂尔糖尿病和内分泌学研究所继续工作，发挥余热。除了这些工作外，吉耶曼还担任索尔克研究所和内分泌协会管理工作，推动学科发展。

九、美满人生        

1951年对吉耶曼而言是重要的一年，吉耶曼在内的三名谢耶实验室人员几乎同时莫名其妙感染上肺结核。当时肺结核仍然较为棘手，不久，其中一人身亡。吉耶曼在肺部感染的同时还伴发结核性脑膜炎，情况更为糟糕。有行医经验的吉耶曼深感问题的严重性，他在实习期间看到患结核性脑膜炎的儿童无一幸免全部死亡。

幸运的是，当时链霉素已研制成功并投入临床，吉耶曼立即联系到链霉素生产商并及时用药，经三个月全程治疗和精细护理，吉耶曼最终痊愈。因祸得福，吉耶曼住院期间与辛勤照顾他的护士吕西安娜（Lucienne Jeanne Billard）迸发出爱情火花，出院不久两人喜结连理，后共育有6个孩子。

吕西安娜在家相夫教子，家庭其乐融融，确保吉耶曼将全部精力投入到工作，二人相濡与沫度过了69个春秋。2021年，年逾百岁的吕西安娜先行离开；三年后的2024年2月21日，刚度过百岁寿诞不久的吉耶曼在索尔克的家中去世。

吉耶曼是一位艺术爱好者，收藏了众多当代美国和法国绘画；他还是一位天赋异禀的抽象派艺术家，艺术作品曾在美国和欧洲展出，这些工作充实了业余生活，是他科学研究之外另一份热爱的事业。

吉耶曼一生的科学贡献对世界产生了巨大影响。因为他阐明了下丘脑调控激素产生机制，从而为众多疾病治疗开辟了新方法，包括内分泌紊乱和心理健康问题，特别是为理解压力和其他环境因素影响身心健康的机制提供了新思路。

吉耶曼的科研生涯完美诠释了科学竞争的重要性。在一个合作经常被强调为成功关键的时代，他的经历则表明当竞争植根于对知识的共同追求时，竞争可以更好地推动科学发展。要成功，需要朋友，要取得巨大的成功则需要一个强大“敌人”，这里的敌人指的是竞争对手，预防你的懈怠，时刻提醒你要争分夺秒地工作。

吉耶曼的影响力超越了他的科学发现。下丘脑释放激素发现前后持续14年的不屈不挠的探索精神和坚忍不拔的执着态度，激励着一代又一代科研人员面对困难时以严谨和坚定态度来攻坚克难。因此吉耶曼留下来的不仅是成就，还有灵感，展示了好奇心推动科学发展的无穷力量。

吉耶曼的人生经历完美诠释了他认为的科学成功三要素：足够聪明、足够努力和足够运气，运气尤其必不可少。

主要参考文献：

[1] Guillemin R. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science, 1978, 202(4366):390-402.

[2] Guillemin R. A conversation with Roger Guillemin. Interview by Greg Lemke. Annu Rev Physiol. 2013, 75:1-22.

[3] Wade N. Guillemin and schally: the years in the wilderness. Science,1978, 200(4339):279-782.

[4] Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Guillemin R. [Molecular structure of the hypothalamic hypophysiotropic TRF factor of ovine origin: mass spectrometry demonstration of the PCA-His-Pro-NH2 sequence].C R Acad Hebd Seances Acad Sci D,1969, 269(19):1870-1873.

[5] Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Ward DN, Vale W, Guillemin R. Characterization of ovine hypothalamic hypophysiotropic TSH-releasing factor. Nature,1970, 226(5243):321-325.

[6] Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J, Guillemin R. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone.Science. 1973, 179(4068):77-79.

[7] Guillemin R. Endorphins, brain peptides that act like opiates. N Engl J Med. 1977, 296(4):226-228.

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：郭晓强（河北体育学院），本文受科普中国·星空计划项目扶持，出品：中国科协科普部，监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司