和瘦人接吻就能变瘦吗？

肠道菌群，作为寄居在人体肠道内微生物群落的总称，是近年来微生物学、医学、基因学等领域最引人关注的研究焦点之一。

不只是研究热点，在媒体报道中，与肠道菌群相关的话题总能上个热搜，比如“50多种疾病都与肠道有关”“肠道是熬夜猝死元凶之一”等。最近，“为啥努力减肥也瘦不下来”的原因也指向了肠道菌群。据报道，一名26岁的女子尝试多种方法减肥均以失败告终。她来到医院检查后，得知减肥屡次失败的原因和自身肠道菌群“作怪”有关。在接受了肠菌移植治疗两个月后，体重减轻了40多斤。

早在多年前，网络上就流传了“胖人和瘦人的肠道菌群不同，所以和瘦的人亲嘴能变瘦”的说法。然而，事实只有两个字：

做梦。

研究发现，胖人和瘦人的肠道菌群的确不一样。人类胃肠道有将近1500种细菌，菌群丰富度低的人更容易变胖；同时如果肠道中有能高效转化碳水化合物的菌群，也会更容易发胖。但是，和瘦人接吻并不能获得“瘦菌”，因为接吻不能交换肠道菌群。

可以说，当下人们对肠道菌群与人体健康相关性的关注是空前的，而相关知识和信息的传播却是碎片化、模糊化的，甚至是似是而非的。以至于专业人士和流行文化中都出现了对肠道菌群的调侃——“遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群。”

那么，如此神秘又复杂的肠道菌群是如何引起人们关注的？它在我们身体中扮演着怎样的角色？我们又该如何看待一些商业神话包围下的乱象呢？

让我们一起从历史和研究中找寻答案吧。

肠道菌群的发现

一切都要追溯到1681年，著名的荷兰科学家，后被称为“光学显微镜之父”的安东尼‧菲利普斯·范‧列文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek），在显微镜下观察自己的水状粪便时，发现了“1000多种有生命的微小生物”。尽管列文虎克的这一发现在当时广为流传，但直到19世纪中叶，伴随着细菌学说的兴起，才有科学家进一步研究这些微生物的意义。

1842年，来自爱丁堡的外科医生约翰·古德瑟（John Goodsir）在为一名19岁的腹部不适的患者检查胃液时发现了一种微生物，他将其命名为胃八叠球菌（Sarcina ventriculi）。古德瑟认为八叠球菌是引发患者病症的原因，于是用木馏油（一种用于胃肠道防腐的物质）将其清除。当古德瑟将这一病例发表后，以德国病理学家弗里德里希·西奥多·冯·弗里希斯（Friedrich Theodor von Frerichs）为代表的科学家们对其提出质疑。弗里希斯认为八叠球菌对患者的消化功能无影响，这些细菌仅仅是寄居在人体内的无害生物。

到了19世纪下半叶，越来越多的科学家发现了肠道菌群的存在：1867年英国科学家莱昂内尔·比尔（Lionel Beale）观察到人类胃、肠和粪便中都寄居着大量微生物；1869年德国植物学家恩斯特·哈利耶（Ernst Hallier）在健康男性的粪便中经常发现大量细菌；1881年，德国医生乌菲尔曼（Uffelmann）也在母乳喂养婴儿的正常粪便中发现了大量微生物……

至19世纪80年代末，引起霍乱、炭疽和肺结核等疾病的细菌被确定，细菌致病论也已牢牢站稳脚跟。然而，在健康人肠道中观察到的细菌究竟有何作用仍然没有定论。

第一个将肠道细菌与疾病联系起来的是位德国儿科医生——西奥多·埃舍里希（Theodor Escherich）。他目睹了1884年那不勒斯的霍乱大流行，那个时期很多刚出生数月的婴儿就因胃肠道感染而死亡。埃舍里希对此极为关注，他认为研究生活在肠道中的微生物对于理解肠道生理和病理生理过程至关重要。在其发表于1885年的《新生儿和母乳喂养婴儿的肠道细菌》一文中，埃舍里希首次描述了一种在健康婴儿的粪便中大量存在的细菌，他将其命名为大肠杆菌（Bacterium coli commune），后来人们为了纪念埃舍里希的贡献，称之为E.Coli（Escherichia coli，大肠埃希菌）。

一年后，埃舍里希发表了一篇对婴儿粪便中微生物的研究。在这篇经典的论文中，埃舍里希严谨地阐述了婴儿肠道菌群的组成和出生后菌群的转化，这些细菌在食物分解中的作用，以及肠道菌群的临床意义。 

4年后，法国儿科医生亨利·蒂西尔（Henry Tissier）发现，健康婴儿的大部分肠道菌群并非像埃舍里希描述的那样由大肠杆菌组成，而是一种此前未被描述过的新细菌，基于其形状，他将其命名为双歧杆菌。如今，双歧杆菌已成为最广泛使用的益生菌之一。

20世纪初，泻药就广受欢迎

随着20世纪的到来，关于肠道菌群的探索和讨论更加深入。法国科学家查尔斯—雅克·布沙尔（Charles-Jacques Bouchard）提出了“自体中毒理论”。当时有科学家发现，将结肠细菌注射到动物体内时，可产生有害的代谢产物。由此他认为，肠道菌群所产生的有毒物质可以通过血液系统影响全身，如此长期作用下，身心健康都会受损。

这个理论，恰是如今“肠道菌群移位”这一概念的雏形。根据目前文献的数据，在生理条件下，血液中大约36%的代谢产物都是由肠道菌群所产生的。然而，科学家们至今仍未完全洞悉这些代谢物及其影响人体的机制。 

【注：肠道细菌移位（bacterialtranslocation）是指肠道细菌及其产物从肠腔移位至肠系膜或其他肠外器官的过程。】

受“自体中毒理论”的影响，从20世纪初到20世纪20年代，很多科学家都认为“自体中毒”本质上是所有疾病的根源。在《征服便秘》（The Conquest of Constipationt）、《懒惰的结肠》（The Lazy Colon）和《结肠杀人案》（Le Colon Homicide）等书中，大西洋两岸的医生都警告说，结肠的内容物是“人体的一种负担，他们在结肠内发酵、分解、腐烂，使身体充满有毒物质”，并产生“下水道般的体液”。而结肠就如同有害的“粪坑”。利用人们对“自体中毒理论”的焦虑，各种各样的抗便秘食品、药物和设备营销开始出现。

泻药成了20世纪初最受欢迎的商品之一。数百个品牌的“肠道清洁剂”通过耸人听闻的广告促使消费者们“花钱买平安”，如卡斯卡雷特牌（Cascarets）的泻药警告消费者注意肠内容物潴留的危险。

卡斯卡雷特牌泻药的“恐吓宣传”

此外，医疗器械销售者也开始兜售他们的“新发明”，比如：灌肠和结肠灌洗设备、腹部支撑带、腹部按摩器（图2）、电刺激器、直肠扩张器等等。

腹部按摩器

治疗“自体中毒”的方法中最令人生畏的是手术治疗，确切地说是结肠切除术。伦敦盖伊医院的著名外科医生威廉·阿巴斯诺特·莱恩（William Arbuthnot Lane）推广了这一方法。在1900年到1920年间，莱恩医生切除了数百名便秘患者的结肠。

俄国著名微生物学家伊利·梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）也认为人类寿命与结肠长度有关，结肠长度过长会导致人类寿命缩短。梅契尼科夫在巴黎发表关于“衰老”的演讲时，带着一只18岁老态龙钟的狗和一只70岁却充满活力的鹦鹉，分别以它们为代表，向众人阐述结肠长短对寿命的影响。但梅契尼科夫并没有像莱恩医生一样激进地通过行结肠切除术以避免“自体中毒”情况的出现。他设想通过用无害或有益的菌群代替有害菌群来重塑健康。他认为，肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。如果不良肠道菌群产生的“毒素”会导致机体衰老，那么有益菌群应该可以逆转这种过程。

1904年，梅契尼科夫观察到某些细菌，如肠球菌（Enterococcus）、大肠杆菌（Bacillus coli）、嗜酸副活性芽孢杆菌（Bacillus acidiparalactici）等可通过产生乳酸来防止牛奶变质。蒂西尔及其团队也注意到了这方面，他决定将这项研究更进一步，尝试将这些“好细菌”作为治疗胃肠道疾病的一种方法。他给患有胃肠道疾病的儿童服用一到两茶匙嗜酸副活性芽孢杆菌的纯培养物，发现这有助于患儿胃肠道恢复正常功能。他在随后发表的文章中指出，肠道中此类菌群的存在与患者最终恢复健康有关。

1905年，保加利亚微生物学家斯塔门·格里戈罗夫（Stamen Grigoroff）在培养从家里带来的酸牛奶（kissélo-mléko）时发现了保加利亚杆菌（Bulgarian bacillus）。梅契尼科夫认为这一发现更加佐证了他的观点，他将保加利亚农民的长寿归因于他们经常食用酸奶。梅契尼科夫将这种观点记录在他《延年益寿：乐观研究》（The Prolongation of Life: Optimistic Studies）一书中，此书一出，很快就在当时的社会中引发了一阵“酸奶热”。法国公司（Le Ferment）也趁着这股热潮开始生产售卖乳酸菌片。同时，各国的临床医生也开始探索乳酸菌用途，如美国和英国的多篇文章都报道了其在腹泻、肾炎及动脉硬化患者中的应用。

临床应用蓬勃发展

第一次世界大战时期，痢疾的肆虐给奋战在前线的德军士兵带来了沉重的打击。而奔走在实验室一线的德国微生物学家阿尔弗雷德·尼索（Alfred Nissle）却在肠道菌群领域有了新的收获，他发现正常人肠道中的某些大肠杆菌菌株有着抑制沙门氏菌及其他致病菌的作用。

1917年夏天，德军感染痢疾的人数达到了顶峰，但感染者成群的军队中却有一名德军士兵仿佛对痢疾有着天然的免疫。尼索根据他之前的实验研究猜想，这名士兵的肠道中可能含有能抑制肠道病原菌生长的大肠杆菌菌株。随后对这位士兵粪便的检测结果证实了尼索的猜想。于是，尼索在实验室中培养、增殖了这株细菌，并将产物装入明胶制成的胶囊里，用其作为药物治疗其他感染士兵，最终成功地阻止了痢疾的进一步扩散。这株神奇的细菌后来被称为 大肠杆菌Nissle1917，简称 EcN。以 EcN 作为主要成分制成益生菌药物“Mutaflor”，在欧洲市场应用了半个世纪之久。

在尼索及前人探索的基础上，来自美国科罗拉多州的外科医生本·艾斯曼（Ben Eiseman）于1958年将健康人的粪便经直肠灌入4位受严重腹泻困扰的伪膜性结肠炎患者的肠道，其中3位患者得以康复。二十年后，科学家才确认伪膜性结肠炎是因为一种叫艰难梭菌的细菌过度生长所导致的。2013年，粪菌移植正式被纳入艰难梭菌感染治疗的指南。从此粪菌移植不再是拿不上台面的偏方。

1965年，微生物学家罗素·舍德勒（Russell Schaedler）等首次将细菌移植给无菌小鼠，这一创举确立了利用无菌动物研究肠道菌群对宿主作用的新方法。1965年，法国微生物学家勒内·杜博斯（René Dubos）等人发表了啮齿动物胃中存在菌群的显微镜证据。研究人员观察到，有些菌群存在于整个胃肠道（乳杆菌和链球菌），而有些菌群只在某些部分可见（拟杆菌只在大肠中发现）。

对肠道微生物的重视，达到空前高度

随着科学家们对肠道菌群研究的进一步深入，肠道菌群在人体健康中的地位也在逐步上升。1992年意大利生理学教授维利奥·博奇（Velio Bocci）提出肠道微生物菌群有着如同人体器官一样的代谢功能，用“被忽视的人体器官”一词来描述胃肠道微生物群的重要性和作用。

研究者们也逐步意识到肠道微生物作为一个整体对宿主肠道的重要性。1998年，美国著名生物学家迈克尔·格申（Michael Gershon）出版了一本名为《第二大脑》的科普书，其中阐述了一项在当时被称为“革命性”的科学发现：胃肠道有自己的内在神经系统——肠神经系统（The Enteric Nervous System， ENS）。胃肠道能够自主地控制蠕动、血流和消化液分泌。肠道中的神经细胞可以独立支配肠道功能，而不是受大脑控制。

在使用培养技术研究微生物100多年后，最新发展的高通量测序、大规模并行计算和生物信息学分析工具，彻底改变了人类对环境和人体内复杂微生物群落的探索途径。微生物学开始转向通过非培养的方式，探索我们身体里的这个隐秘世界。

更多的分子研究手段被应用至肠道微生物的研究，为进一步探索其组成、功能提供了可能。得益于寡肽探针、末端限制性长度多态性分析（T-RFLP）、变性梯度凝胶电泳（DGGE）、温度梯度凝胶电泳（TGGE）及实时定量PCR等手段，肠道微生物的多态性分析及定性定量研究取得了重大突破。同时，随着模式动物、基因工程动物的开发，出现了更多基于动物模型的肠道微生物生理功能研究。

近年来，随着第二代高通量测序手段的成熟，组学思想成为热点。宏基因组、宏转录组、代谢组等组学技术逐渐被应用于肠道微生物的研究中，为深入阐明其结构和功能提供了基础。

2007年底，美国国家卫生研究院（NIH）投入1.15亿美元，正式启动了“人类微生物组计划”（Human Microbiome Project），随后各国纷纷为微生物组学的研究设立了专项计划，对肠道微生物的重视达到了空前高度。2008年4月，欧盟宣布启动肠道元基因组第七框架项目（MetaHIT），耗资约2770万美元。亚洲乳酸菌学会联盟也发起了“亚洲人肠道菌相与健康研究”计划，对北京、首尔、新加坡等12个城市不同人群的肠道微生物组成展开系统的研究。

商业神话包围下，“需要一剂怀疑主义的良药”

当下，肠道微生物研究已成为一个热门方向，激起不少研究者的科研兴趣，也吸引着嗅到商机的投资人。微生物似乎成为了一个有前途的新治疗靶点，几乎所有疾病都被认为与肠道菌群有关：炎症性肠病、癌症、糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、脂肪肝病、营养不良、孤独症、阿尔茨海默症、抑郁症、哮喘等等。与此同时，一些基于基础研究的活菌药物也在紧锣密鼓的开发中。

伴随着投资者的热情，肠道菌群的功能也被夸大的商业神话所包围。巨额投资支撑起来的公司迫不及待地把科研上的早期发现推向市场，宣称为客户提供肠道菌群测试，据此提出个性化饮食和生活方式建议。甚至有人开发出 “智能马桶”——可以将粪便细菌的计数直接发送到你的智能手机上。不禁令人怀疑，这是不是一种“智商税”？

这些看不见摸不着的小小菌群，真的可以发挥如此大的作用吗？

以关于“肠道菌群治疗阿尔茨海默症”的争议为例。有言论称，可以通过干预肠道菌群来延缓或预防阿尔茨海默症。而自1906年首次发现以来，阿尔茨海默症的治疗手段一直没有什么进展。因为至今，阿尔茨海默症的发病原因和机制尚不明确，药物研发都是基于各种假说理论。确实有研究报道大脑β-淀粉样蛋白、肠道菌群，与阿尔茨海默症相关。“相关”的意思是说，阿尔茨海默症的发生受到这些因素的影响；但不意味着干预这些因素，就能治疗此种疾病。一种疾病可能受到成百上千个因素的影响，若干预一两个因素，实在很难说有什么确切的治疗意义。

美国微生物科学院研究员、新泽西州立罗格斯大学讲席教授赵立平在接受采访时曾表示，肠道菌群作为一个整体的生态系统，其结构被破坏以后可以引起或加重各种疾病，在理论上这是没有问题的。但具体到某个领域，是什么菌、造成了哪种特定的疾病，则要通过大规模的测序和合理的数据分析，把可能的关键菌种找到，然后再回到无菌动物里去验证，做严密的机制分析，才能确定因果关系。

“现在这种文章多如牛毛，但做的都是相关性分析——只能说明病人和健康人菌群不一样。而这一差异是发病的原因，还是发病的结果？如果不继续研究下去，就失去了意义。” 赵立平解释道。

一个严谨的研究，限定条件越多，得出的结论范围越窄，很难具备大范围的“普适性”。迄今没有研究证明，吃一些“益生菌”就能形成某种“合适”的肠道菌群。打造某种延缓阿尔茨海默症的肠道菌群，更是断章取义，无从说起。而干预肠道菌群，目前唯一有科学证据的治疗手段，大概就是用于抑制艰难梭菌导致的严重腹泻。

关于肠道菌群的研究仍任重而道远，就像赵立平教授所说的，“肠道菌群研究非常有前途，它的重要性超出我们现在的想象。但这个领域要想发展好，起码还需要10年的时间。”

2014年，哈佛大学流行病学家威廉·哈纳格（William Hanage）在《自然》（Nature）杂志上发表了《微生物组学需要一剂怀疑主义的良药》一文。他指出，“科学的历史充满了令人兴奋的新领域的例子，这些新领域承诺能够在药物和健康理念方面带来淘金热，但这需要通过很多年的被怀疑和被打击以后，才能部分地实现”。

肠道菌群虽好，却不可乱投医。我们在意自己和亲朋好友的健康，不意味着要相信和尝试一切“热门保健方法”，更不意味着要给一些只图牟利的商家以可乘之机。

参考文献：

1、Lewandowska-Pietruszka Z， Figlerowicz M， Mazur-Melewska K. The History of the Intestinal Microbiota and the Gut-Brain Axis. Pathogens. 2022 Dec 15;11(12):1540. doi: 10.3390/pathogens11121540. PMID: 36558874; PMCID: PMC9786924.

2、Farré-Maduell， Eulàlia and Climent Casals-Pascual. “The origins of gut microbiome research in Europe: From Escherich to Nissle.” Human Microbiome Journal 14 (2019): 100065.

3、Whorton J. Civilisation and the colon: constipation as the "disease of diseases". BMJ. 2000 Dec 23-30;321(7276):1586-9.

4、李强， 衣杨， 吴忠道， 丁涛. 基于机器学习的肠道菌群数据建模与分析研究综述. 微生物学通报， 2021， 48(1): 180-196.

5、https://blog.sina.com.cn/s/blog_915664540101crfq.html

6、http://www.zhishifenzi.com/news/multiple/12467.html

7、https://m.huxiu.com/article/618782.html

本文来自微信公众号：瞭望智库（ID：zhczyj），作者：杜海琳（首都医科大学附属安贞医院）、谷晓阳（首都医科大学医学人文学院），编辑：王乙雯