本文来自微信公众号：学术经纬，作者：学术经纬，原文标题：《理解肌肉力量的来源，〈自然〉新研究破解肌肉收缩之谜》题图来自：视觉中国
在人类展示更快、更高、更强的运动盛会——奥运会上，无论是以速度取胜的项目，还是以力量或对抗取胜的项目，都可以欣赏到运动员将肌肉的力量发挥到极致。
肌肉的发力通过肌纤维收缩来实现，这需要运动神经元对骨骼肌进行控制。对于人类来说，控制骨骼肌收缩的能力并不是一出生就有的。人类在刚出生的几个月里，肌肉的协调性很差，通常需要一年左右的时间，婴儿才能发展出协调行走的一套肌肉。在这一点上，其他很多哺乳动物比人强多了，比如马或牛，在出生当天就可以站起来，过不了多久就可以行走甚至奔跑。
为什么牛、马一出生就能站立，而人类需要那么长时间才能“解锁”对肌肉的控制能力？日前，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员无意中通过结构生物学揭开了谜底。他们的研究结果最近发表在顶尖学术期刊《自然》上，相关发现还为将来治疗成人肌无力提供了思路。
要了解肌肉如何启动收缩，关键在“神经肌肉接头”（NMJ），也就是运动神经元与骨骼肌纤维的连接点。关于神经肌肉接头的工作模式，科学家们已经研究了一个多世纪，确定了运动神经元末梢释放的乙酰胆碱（ACh）分子像钥匙一样将骨骼肌肌肉细胞上的乙酰胆碱受体（AChR）打开，才会启动肌纤维的强烈收缩。
在新研究中，科学家们采用前沿的冷冻电镜（cryo-EM）技术获得了肌肉AChR分别在与ACh结合或不结合时的高分辨率三维结构，分辨率为2.5 Å。据UCSD的新闻稿，这是肌肉AChR的首批三维结构图。
▲肌肉AChR的三维结构，有胚胎型和成熟型两种，都是跨膜蛋白形成的离子通道，但亚基组成不同（图片来源：参考资料[1]）
这项工作的挑战首先来自样本的获取。论文介绍，尽管成熟骨骼肌中的AChR密度很高，但AChR在骨骼肌中的重量占比极低，如果要从人类肌肉中分离出AChR，很难获得足够的组织样本。于是，研究人员想到了容易获取得多的牛肉，转而从牛的胚胎中获取肌肉，最终从每千克牛肉中获得了30微克纯化的AChR。此外，研究人员还巧妙地用眼镜蛇毒液取代乙酰胆碱与AchR结合，以便看清AChR在识别信号分子后发生的构象变化。
而当研究人员获得了肌肉AChR的高清三维结构图后，他们意外地发现，从同一个胚胎组织样本中可以同时看到两种版本的AchR：一种是未成熟的胚胎版本，一种是在成熟神经肌肉接头中的版本。两个版本的AChR都由5个亚基环状排列而组成，形成阳离子选择性离子通道，但亚基组成并不完全相同。
通常来说，随着神经肌肉接头逐渐发育成熟，AChR需要完成亚基转换，但如何从胚胎型转变到成熟型的结构原理并不清楚。
而现在，研究人员同时在牛胚胎早期的肌肉组织中就看到两种版本的AChR，一种AChR允许神经末梢与肌肉形成连接，另一种则可以控制肌肉的收缩。通过高分辨率三维结构图，现在可以把两种肌肉AchR的结构差异与它们的功能差异关联起来，例如乙酰胆碱结合位点的变化、亚基相互作用对通道开放持续时间的影响等。
▲在未成熟和成熟的神经肌肉接头中，肌肉AChR有不同的生物物理性质（图片来源：参考资料[1]）
与此同时，前面的疑问也刚好得到了解答：为什么像牛这样的动物出生当天就能行走？从它们的肌肉来看，原来牛早在出生前就完成了AChR亚基组成的发育转换，形成了成熟的神经肌肉接头。
而根据对肌肉AChR结构的新发现，研究人员希望接下来可以为理解和治疗重症肌无力（myasthenia gravis）提供洞见。因为重症肌无力的根源就是肌肉AChR遭受了破坏，导致患者无法有效控制骨骼肌收缩发力。
参考资料：
[1] Huanhuan Li et al.， Structural switch in acetylcholine receptors in developing muscle. Nature (2024) Doi: doi.org/10.1038/s41586-024-07774-6.
[2] Unraveling a key junction underlying muscle contraction. Retrieved Aug. 5， 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1053143
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