本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：学术经纬，原文标题：《正常老化还是日渐痴呆？〈自然〉研究揭示大脑“命运”如何受细胞状态决定》，
当下，全球有约5500万人正经历痴呆症的困扰，其中超过半数病例属于阿尔茨海默病（AD）。作为导致老年人痴呆的最常见原因，阿尔茨海默病会无可逆转地逐渐剥夺患者的记忆和认知能力。而早在认知功能明显下降之前，大脑中多个类型的细胞状态及其相互作用就开始发生变化。
在《自然》期刊新近发表的一篇研究论文中，一支国际研究团队基于对165万个人脑细胞的分析，在细胞层面上构建出了大脑衰老的两条不同轨迹：是正常老化，还是发展为阿尔茨海默病。研究结果揭示了与阿尔茨海默病相关的细胞类群在疾病发生发展过程中的变化顺序，尤其是特定神经元亚群和神经胶质细胞亚群在疾病早期的变化，有望为治疗阿尔茨海默病和延缓大脑衰老的创新疗法提供指导。
在这项研究中，科学家们详细分析了多达437名老年志愿者捐献的大脑样本。从每个大脑中，研究人员在最容易受阿尔茨海默病和衰老影响的脑区——前额叶皮层收集了数千个细胞，采用前沿的单细胞RNA测序技术读取每个细胞表达的基因。然后，研究人员借助机器学习技术分析了所有165万个细胞的数据，确定细胞的类型以及细胞与细胞之间的相互作用，最终构建出老年人前额叶皮层的综合细胞图谱。
由于这些捐献者去世前处于正常衰老或阿尔茨海默病轻度到重度的不同阶段，且生前的认知状态都有详细记录，研究人员将他们的脑细胞数据与这些信息相结合，可以找出不同细胞类群与阿尔茨海默病相关的变化，与正常衰老做出区分，还能确定疾病相关的细胞变化如何随疾病发展而依次出现。
▲研究方法和流程示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究结果显示，有两组脂质相关的小胶质细胞在阿尔茨海默病早期非常关键。小胶质细胞是驻留脑组织中的免疫细胞，而这两组脂质相关的小胶质细胞（分别为APOE和GPNMB阳性，和APOE、GPNMB、TREM2阳性），一组驱动了β淀粉样沉积的出现，一组介导了tau蛋白缠结，这两个事件正是阿尔茨海默病最关键的病理特征。
除了小胶质细胞外，星形胶质细胞中的一个亚群与tau蛋白引起的认知能力快速衰退有显著关联。
▲两个小胶质细胞亚群和一个星形胶质细胞亚群在导致大脑功能改变和认知障碍的过程中依次发挥关键作用（图片来源：参考资料[1]）
在这项研究中，作者设计了一种模拟细胞环境动力学的方法，即由不同细胞群的变化来定义大脑的老化轨迹，从中可以清楚地看到在大脑老化的不同阶段，细胞类群的组成可能发生怎样的变化。
正如研究作者所指出的，为了维持大脑的认知功能，或许需要调节细胞群的组成，而这项研究的结果揭示了在大脑向阿尔茨海默病发展的轨迹中可以针对性进行干预的细胞类群。
阿尔茨海默病（AD）是人类面临的重大医学难题之一，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数量可能会达到现在的3倍。
参考资料：
[1] Gilad Sahar Green et al., (2024) Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6
[2] A cellular community in the brain drives Alzheimer’s disease. Retrieved Aug. 30, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1055962