本文来自微信公众号：八点健闻Plus（ID：jianwennews），原标题《疫苗往事：一场技术、金钱与运气组队的竞赛》，作者：吴晔婷、季敏华、莫杨
新冠疫苗研发是一场世界级的竞赛。在中国，迄今投入研发的机构与企业达57家；在海外，宣布投入研发的机构与企业约39家。
2003年“非典”以来，到此次新冠疫情之前，中国曾三次卷入疫苗“世界大赛”。
今天这篇文章，为大家讲述当年的“中国队”选手北京科兴、天津康希诺的疫苗往事。
2020年1月10日，中国科学家上传了新型冠状病毒的全基因序列——一组拥有3万个“生化字母”的遗传密码。
一万公里之外，美国波士顿一家名叫Moderna的生物科创公司下载了这串密码。
那一刻，一场世界级疫苗研发竞赛的发令枪就正式打响了。
国内外近百家机构参与新冠疫苗竞赛
2月21日，Moderna将数十剂“临床级疫苗”（可用于人体临床试验）装车运往美国国家卫生研究院（NIH），计划在4月启动人体临床试验。Moderna疫苗使用m-RNA技术，无需病毒毒株，即可在病毒基因测序基础上，以新的结构生物学工具直接合成病毒。
2月28日，国务院领导考察新冠药品研发进展。有专家汇报，中国在灭活疫苗上的研制能力雄厚，最快有望在4月启动临床试验。
3月3日，央视报道，军事医学科学院陈薇院士主导的腺病毒载体新冠疫苗研发，已“取得重要阶段性成果”。
此时，世界范围内，一场新冠疫苗竞赛已千帆竞发。根据和君医药的不完全统计，在中国，投入研发的机构与企业达57家，包括36家制药和生物技术企业、21家科研机构与学术团体，中央地方、体制内外齐头并进，蔚为大观。在海外，宣布投入研发的机构与企业约39家，除Moderna这样的科创企业，亦有强生、赛诺菲、葛兰素史克等药企巨头的身影，以及昆士兰大学、美国CDC下属过敏和传染病研究所等知名机构。
国人对“中国队”寄予厚望。在不少人看来，疫苗竞赛关乎科技实力与国家竞争力。而在全球疫苗研发及产业界眼中，疫苗竞赛似乎处于另一种语境：它首先是一项商业战略抉择，其次是技术选型，并持续考验融资、市场推广、政策评估与全球市场配置等多种能力。
最后，疫苗研制能否成功，似乎还有赖于某种谁也无法预料和掌握的——运气。作为一种生物制品的疫苗，对付的恰恰是最难预料最不可控的微生物——细菌或病毒。耗费巨大、耗时长久的疫苗研制出来，而对付的敌人却突然无影无踪，这样的故事并不少见。
历史的启示并不遥远：2003年“非典”爆发至今17年，中国曾三次卷入世界级的疫苗竞赛——从SARS疫苗，到2009甲型H1N1流感疫苗，再到2017年埃博拉疫苗。参与那三场疫苗竞赛的主角们，例如北京科兴和康希诺，如今也正身处新冠疫苗的竞赛场中。它们的奋斗故事彼此交织、延展至今，再次揭示了“疫苗江湖”的复杂与波折，远超常识所见。
2004年 ，戛然而止的SARS疫苗研发
2003年，“非典”肆虐神州。这年4月末，成立仅两年的北京科兴生物制品有限公司，向政府申请研发SARS疫苗。数日后，科技部将“SARS灭活疫苗”研究课题立项。5月初，科技部又将其列入国家863重大计划项目。
课题组由北京科兴联合两家“国字头”科研单位——中国医学科学院试验动物研究所、国家疾控中心病毒预防控制所共同组成，另有中日友好医院的医护人员参与，总计投入逾百人。
据北京科兴的纪念文章披露，SARS疫苗研制“攻克了寻找保护性反应、确定毒种、疫苗灭活等七大科研难题，建立了生产工艺和质量控制方法，具备了小批量生产的技术能力”。
历时一年八个月的奋斗，2004年12月5日，科技部、卫生部与国家食药监局联合宣布，SARS灭活疫苗1期临床研究完成，研究难关基本攻克。
然而，研发至此戛然而止。
盖因“非典”疫情早自2003年入夏即倏忽弥散，此后至2004年虽有零星病例，却再未卷土重来。从实操层面讲，疫苗必须经过三期临床试验，从首期的数十人样本，到二期的数百人，至三期往往要达到数千例。病毒消失，也就意味临床试验无法科学开展，因为对照组和实验组都不再有感染病毒的机会。
此后，据称北京科兴的SARS疫苗曾被纳入国家疫苗战略储备。然彼时至今，这一储备业已十余年，而“非典”一去不复还，英雄再无用武之地。
北京科兴，有点另类的疫苗企业
国内大多数的疫苗企业创始人或负责人都是销售、财务出身。这和大多数企业是销售主导有关，君临投研机构在一篇文章中把中国的疫苗产业描述为：典型的“两条腿一大一小走路”的驱动模式，研发是小腿，销售是大腿。
北京科兴算是“另类”，尹卫东虽然只是中专毕业，在研发上却卓有成就。尹卫东1964年生于河北唐山，18岁卫校毕业后分配至唐山市防疫站流行病科工作，1992年下海，在唐山注册了一个10万元的公司。
尹卫东
1999年尹在国内率先研发出甲肝灭活疫苗，却缺乏资金独立投产，遂上京城投靠中关村生物科研界的“大人物”，终于得以在2001年5月注册北京科兴。然而，大股东不是他，为后来公司控制权争斗埋下了隐患。
虽说重研发，尹卫东在销售上也不遗余力，查看财报，科兴销售费用长期高于研发费用。
北京科兴成立第二年，甲肝灭活疫苗宣告上市。此时，距尹卫东下海创业已届10年，也是他向成功企业家迈进的里程碑式的一年。出身疾控口的尹卫东，不会不知道疫苗企业的命运，与体制内密切相关——在中国，疫苗采购、分发、接种的主要组织者是各级疾控中心，而各级疾控中心又归属各级卫生主管部门。
2003年，看准SARS疫苗的机遇，尹卫东决定奋力一搏，与卫生疾控系统的“国字头”联合研发。这其中，固然不乏为国效力的雄心大志，亦恐有下海企业家的特有敏锐与筹谋。
在中国疫苗界，科研机构与企业合作研发，十分常见。一方面，科研机构虽有技术实力，但疫苗研制不仅靠上游的实验室研究，还需临床试验的申请及部署、生产工艺与质量的控制、上市注册等一整套的产学研流程，因此需要与成熟的疫苗企业合作。另一方面，中国疫苗企业大多是生产、销售出身，早期研发能力有限，需要与科研机构携手方能取得新产品研发突破。
回想当年，为全力投入SARS疫苗研制，北京科兴一度停掉了主营业务的甲肝疫苗生产线，因此出现持续亏损。北京科兴总经理尹卫东曾在2011年公司十周年庆典上动情回忆：SARS疫苗研发的关键阶段，公司开不起工资，有9名员工“把自己家里的一点积蓄都借给了公司。用这些借来的资金，我们给全体员工发了三个月的工资”。
孰料SARS疫苗研制戛然而止，北京科兴奋战近两年，而于商业上并无所获。公开财报显示，2006年之前的北京科兴，年收入不过千万元人民币级别。以家底单薄的初生企业之身，闯入冠状病毒疫苗研发的世界级战场，历经峰高浪急的“疫苗江湖”，个中况味，恐怕只有尹卫东内心自知。
然而，机会还会再来。
2009年H1N1大流行，87天的“中国制造”
2009年3月间，甲型H1N1流感疫情在墨西哥、美国爆发，迅即席卷全球。
6月，中国在获得H1N1病毒标准毒株后，包括北京科兴在内的10家企业均投入了H1N1疫苗的研发，科兴是唯一一家获得国家食药监局（SFDA）大流行流感疫苗生产批件的企业。
此时的科兴仍算不上大企业，2008年总收入2.45亿元人民币，其中老本行肝炎疫苗收入2.1亿元，流感疫苗收入仅3500万，为何能获得国家交办的如此重大的研发任务？
重大机遇绝非天上掉下来的。2004年末SARS疫苗无疾而终之后，科兴一方面回归肝炎疫苗主业，一方面继续与体制内合作。2005年，科兴与国家疾控中心共同承担了“十五”国家科技攻关项目“人用禽流感疫苗研制”。
2008年，上述项目最终落地为北京科兴的一款大流行流感疫苗“Panflu”（中文取名颇为吉利的“盼尔来福”），当年获准生产上市。
正是2008年落地的这款“盼尔来福”，为科兴带来了2009年的“福报”。科兴内部人士告诉八点健闻，2009甲型H1N1流感病毒相对简单，是人类已熟知的HN系列甲流病毒之一种，而科兴在同为HN系列的人用禽流感疫苗中的成熟研发经验，很快派上了用场—— “本质上就是更换了一个毒株，然后在甲流疫苗的标准流程中研发生产”。
此后，便是广为人知的一段佳话——北京科兴仅用87天，于当年9月完成了从疫苗研发至上市的全过程。
及至10月末，中国已经制造并投放国内市场5700万剂疫苗。相比之下，美国直到10月初才落实接种第一剂疫苗，因产能滞后，10月间疫苗一度紧缺，直至当年12月末方能充分供给。
至2010年3月H1N1大流感行进尾声时，中国累计签批发H1N1疫苗1.2亿人份，累计接种人数9570万。此举，为中国赢得WHO及美国等多个国家之赞誉。北京科兴亦一战成名。
这一回，科兴获得了可观的经济回报：当年售出H1N1疫苗1008万剂，收入2亿元。此外，普通流感疫苗收入亦因疫情而大卖，创收1亿元。公司流感疫苗总收入破3亿，拉动公司全年营收突破5.7亿元，较上年几乎增长一倍。
回报还不仅如此。就在2009年，尹卫东以一个漂亮的“中国疫苗故事”，带领科兴控股（控股北京科兴逾70%）在美国纳斯达克上市。
此后，波折再起。
在中国，疫苗实施分类监管。一类疫苗由法律强制接种，并由政府出资供相应人群免费接种。二类疫苗由国民自费、自愿受种。当2009年甲型H1N1流感爆发时，政府紧急采购疫苗并免费供应市场，然而2010年大流感在全球退潮，H1N1疫苗随即被列入二类，政府不再采购。对北京科兴来说，2009年的巨额流感疫苗收入宛如昙花一现，从此失不再来。
从2004年全力挺进SARS疫苗研发，到2009年抓住大流感疫情打了一场漂亮仗，“紧随形势”的疫苗研发，总体上并未给北京科兴带来持续的市场份额与商业收益。这或许令尹卫东再一次体会到了疫苗江湖之水深浪阔，正可谓“江湖多风波，舟辑恐失坠”。
江湖代有人才出。
就在北京科兴一战成名的2009年，一家全新的疫苗公司在天津诞生了。
2014-2017年，康希诺与埃博拉疫苗
如果说跟其他疫苗企业相比，科兴有点“另类”，那么康希诺则更是“异类”——由生物科学家发起创立，以研发为核心，成立多年并无任何在售产品。
康希诺2009年1月成立于天津，据创始人宇学峰自述，公司成立的想法源于十年前的几杯啤酒：“那是一个盛夏的午后，在加拿大多伦多郊区一个宽敞的后院，我和一群疫苗领域的同事与好友们，……几杯啤酒下肚……聊起中国与北美在疫苗产品工艺、质量方面的巨大差距……”，在安逸、收入丰厚的跨国药企高管、科学家和回国重新开始做一个创业者之间，宇学峰和同道选择了后者。
宇学峰
那时，45岁的宇学峰是赛诺菲巴斯德全球细菌疫苗开发总监。
此后几年，康希诺主攻脑膜炎、百白破、结核病等数种传染病的疫苗。就像2003年的北京科兴遇上了SARS，2014年的康希诺遇上了埃博拉。
埃博拉病毒最早出现于1976年，袭击了位于中非的刚果民主共和国、苏丹。当年，两国经统计的感染者602人，死亡人数431人，死亡率高达72%。
此后，埃博拉病毒在中非一带零星游荡，至2013年，全球共有2387例埃博拉患者，其中1590人死亡。
直到2014年，埃博拉病毒发生了“革命性质变”——
一是突然从中非奔袭西非三国：几内亚、塞拉利昂和利比里亚。二是，感染和死亡人数暴增，2014年~2016年三年间，西非三国感染人数高达2.86万，死亡人数1.13万，整体死亡率高达40%。
2014年之前，埃博拉传染病例虽不多，但死亡率令人闻风丧胆。
这激发了全球不少科研机构研发药物及疫苗的激情和动力。
2004年之后，军事医学科学院研究员陈薇领导的团队选中了埃博拉病毒疫苗作为研究对象，“致死率那么高，如果能研制出疫苗，降伏病魔，这是全世界疫苗科学家攀登的高峰，也是我的科学梦想。”陈薇曾如是说。
在其后的十年研究中，陈薇团队以“换道超车”的思维模式，开展自主研发，期间排除了灭活、病毒样颗粒与DNA等多种技术方式，最终确立了病毒载体疫苗的方式。
时至2014年，当埃博拉疫情在西非三国爆发，陈薇团队与康希诺合作，决心冲刺埃博拉疫苗研发。
康希诺在2014年决定抓住埃博拉疫苗的机遇，与整整十年前北京科兴抓住SARS疫苗的机遇，颇有类似之处：
两家企业都是创业不久、资金实力并不雄厚的生物科创小企业；两位掌门人同为1964年生人，虽有“土鳖海龟”之别，然而一样兼具科学家与企业家的双重精神；两家企业都选择与体制内合作，或许透露出中国疫苗企业对于体制内的天然依存性；相隔十年，“非典”与埃博拉都是震惊世界的疫情，前者发生在中国，后者发生在中国对外援助最集中的非洲，抗疫均关涉国家战略。
两家企业都敏锐地抓住了抗疫背后的巨大商机：尹卫东尽管搏错了第一次，但随后数年仍迎来了巨大的回报。这次，形势看似更加明朗，宇学峰决定勇往直前。
当时，正值国家深化药品审评审批制度、鼓励药品创新的大背景。2015年1月，毕井泉履新国家食药监总局局长。当月，国家食药监总局受理埃博拉疫苗临床试验申请，立即启动特别审批程序，成立专门工作小组，同步进行现场核查、技术审评和样品检验。2月13日，即批准了临床试验。
2015年起，康希诺团队分批赶赴西非塞拉利昂开展临床试验。临床试验总计做了两期，其中二期临床试验参与者达500人，结果曾发表在《柳叶刀》上。试验显示：康希诺的疫苗Ad5-EBOV在28天内激发强烈抗体反应，显示成效明显；从第168天时，抗体反应开始明显衰减——这与当时另一款由药企巨头默沙东研发的试验疫苗“V920”的临床试验“表现一致”。
Ad5-EBOV有一个明显优势。它采用了一种“冻干技术”，可使疫苗在4摄氏度下保存很长时间，并在37摄氏度下保持稳定约三周。相比之下，液体剂型的V920必须保存在 -70 摄氏度以下，在4摄氏度条件下仅能稳定一周。这使得Ad5-EBOV在非洲大陆更具优势。
2017年10月，Ad5-EBOV获国家药监局批准上市，而国际巨头默沙东、强生和葛兰素史克的埃博拉疫苗尚未在任何国家获得正式审批。然而此时，埃博拉疫情在西非骤然消退，康希诺陷入2004年末北京科兴同样的困境。
一方面，康希诺深知，埃博拉主战场在非洲，EBOV在中国获批只意味着可以在中国市场生产使用，欲打入真正的非洲主场，必须向WHO、世界几大疫苗采购组织、非洲各国政府作持续努力，力争推荐、认证和审批，才有可能获得采购订单，一切才刚刚开始。另一方面，埃博拉疫情在2017年消退，这次会否像1980年代一样，再次消声灭迹十几年？
埃博拉再来，默沙东的机会
这一次来得很快。2018年，埃博拉卷土重来。
这年春季，疫情再次爆发于中非的刚果，截至2020年1月末， 持续了近两年的这波疫情已确诊3302例，2242人死亡，死亡率还是高得可怕——68%。
但机会没有降临康希诺。
2018年5月，经WHO推荐，默沙东在刚果部署试验疫苗V920的接种，方式是几年前在几内亚实施的“包围接种” ——即以感染者为中心划出一个环，涵盖近期与感染者有直接或间接接触的高风险人员，对这些人接种疫苗。据称接种有效率达到100%。
WHO非洲区干事当时曾表示，V920的最大挑战是储存温度，它要求在负60-负80摄氏度的低温下保存，在非洲部署起来十分困难。但即便如此，无论是WHO还是刚果政府，都并未采用储运更方便、且在上一年已获中国审批注册的康希诺Ad5-EBOV疫苗。
2019年11月-12月，默沙东的正式版埃博拉疫苗“ERVEBO”先后获得欧盟批准、WHO预认证和FDA批准。
在2018-19年期间，康希诺同样费尽气力推广EBOV：与中国有关部门商谈，希望获得支持将疫苗推向非洲，但一直“没有准信”。向WHO申请“预认证”（ Prequalification， 相当于WHO体系内的一种药品监管认证，获预认证后可用于特定情况下的使用，如V920在几内亚、刚果的“包围接种”），但一直未果。2019年6月，刚果卫生部曾主动联系康希诺，欢迎在当地做临床测试。然而由于刚果政府不承诺成本分担，“我们得自己承担费用。我们难以承担临床试验的成本。”宇学峰事后坦承。
在埃博拉疫苗商业化上逡巡不前的康希诺，却也因创造了“中国第一”而声名鹊起。
2018年7月，康希诺向港交所申请上市，孰料当月遭遇“长生疫苗事件”，中国疫苗市场受到境外资本市场质疑，康希诺上市受阻。
此后经过一番等待与重整，康希诺终于在2019年3月28日挂牌港股，筹资逾10亿港元，当天股价大涨近60%，收于34.7港元。迄今，康希诺股价已较IPO翻了一倍不止。作为一家上市前无任何在售产品、也无任何主营收入的生物创业企业，康希诺在资本市场的斩获可谓丰厚。
这其中，EBOV疫苗是否起到了助力作用？在港股上市招股书中，康希诺坦承，尽管EBOV得到中国药监局的批准，但“仅可作紧急使用和国家储备”。“EBOV的全球库存及应急用途市场有限，于未来十年将维持于每年200万人民币，预计到2030年潜在游客市场规模将少于300万元人民币。”
即便如此，有港股分析师认为，埃博拉病毒的研发之于康希诺，起到了某种品牌作用，可归于公司ESG（环境、社会责任与治理能力）战略业绩的突出表现。
尾声：新冠疫苗上市预计还需18个月
时至2020年，当年搏杀世界级疫苗赛场的北京科兴、康希诺两家企业，双双被中国疫苗行业协会宣布为此次新冠疫苗的攻关企业。
3月2日，中央领导赴军事医学研究院、清华大学医学院考察调研，并在清华医学院主持座谈会，科兴控股董事长尹卫东应邀参加了座谈会。
3月4日，康希诺在港交所公告称，公司正在研发新冠病毒疫苗，并通过承担“新冠病毒感染应急防治科技重大专项”而获得天津市科技局的支持。截至公告时，候选疫苗“仍处于临床前研究阶段”，“无法保证我们将能最终成功开发或销售新冠病毒候选疫苗”。
2020年二三月份以来，关于“中国队”在新冠疫苗研发中取得进展的报道层出不穷，但北京科兴、康希诺两家的表现相当低调，均未对外公布其疫苗的具体进展。这种低调，或许与其作为“过来人”的经历有关。
参与此次全球新冠疫苗竞赛的近百家机构、企业与学术团体，采取的疫苗技术路线相当多样：既包括传统的灭活减毒疫苗技术，也有基因重组工程、病毒载体两类较新的灭活减毒疫苗技术，更有最“时髦”的m-RNA核酸疫苗技术。跑在最前面的选手，除了“中国队”，公认的一家国际选手是美国Moderna，其采取的疫苗技术即为m-RNA。
如同17年前“非典”期间的北京科兴，6年前埃博拉疫情期间的天津康希诺，Moderna同样是一家年资短浅、迄今无任何在售产品、一直亏损的疫苗企业。据报道，Moderna此番参与新冠疫苗研发，受到世界流行病防范创新联盟（CEPI）的及时资助，并获得美国国家卫生院（NIH）的临床试验支持，否则无力单独展开疫苗研发。
相比初生牛犊不怕虎的Moderna，“曾经沧海”的国际疫苗巨头的响应，看似并不突出。虽有报道称强生、赛诺菲均已投入新冠疫苗研发，但其进展外界难窥其详。葛兰素史克仅宣布将免费提供一项“佐剂”技术，该技术添加到疫苗中，可引发更强烈的免疫反应，从而有助于极大地扩大疫苗产能。
尽管中外多个研发团队宣布，最快将于今年4月开启临床试验，但从新冠疫苗临床试验到最终投产上市，据WHO总干事谭德塞预估需要18个时间。CEPI首席执行官Richard Hatchett估计，“要足够快地开发出新冠肺炎疫苗，需要在未来12个～18个月内花费20亿美元”。
接受八点健闻访谈的多位科研机构、企业与学术团体的人士一致表示，18个月已经是最为乐观的估计。
这是一场资金、实力与时间的竞赛，可能也同时是一场关于运气的赌博。“我认为，成功遏制疫情、彻底消灭该疾病的可能性已经不大了。”CEPI首席执行官Richard Hatchett表示，“从商业角度有理由认为，这些疫苗将拥有长期商机。”
此时此刻，过来人与新来者，感觉可能各有不同。
本文来自微信公众号：八点健闻Plus（ID：jianwennews），作者：吴晔婷、季敏华、莫杨