本文来自微信公众号：生物探索（ID：biodiscover），作者：王煊，头图来自pixabay
随着新冠肺炎（COVID-19）大流行造成的死亡人数激增，科学家们正竭尽所能地发现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的生物学特性。5月4日，《Nature》杂志发表了其撰稿人David Cyranoski对冠状病毒家族的全面介绍，为我们了解SARS-CoV-2及其病理学特征提供了参考。
doi:10.1038/d41586-020-01315-7
1912年，德国兽医发现一只腹部肿大的猫具有发烧的症状，这被认为是首次报道的冠状病毒导致动物衰弱的例子。1960年，英美研究人员在人体中分离出两种能引起普通感冒的冠状结构病毒，在患病动物中鉴定出的病毒也与之相似，具有相同的刚毛结构，表面散布着尖锐的蛋白质突起。由于这些病毒在电子显微镜下的形状类似于日冕，因此被命名为冠状病毒。
冠状病毒充满活力，狗冠状病毒可以伤害猫，而猫冠状病毒可以破坏猪的肠道。2003年严重急性呼吸道综合症（SARS）的爆发表明，冠状病毒也可以感染人并导致死亡。现在，由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行造成的死亡人数激增，科学家们发现，该病毒已经进化出一系列适应性变化，使其比人类迄今为止所遇到的其他冠状病毒更具致死性。与其近亲不同，SARS-CoV-2可以轻易攻击人体多个部位，肺和呼吸道是主要目标。
但是，关于这种病毒仍有许多未知，包括其确切的致死方式，致死性是否会演变得更强或更弱，以及它能否揭示冠状病毒家族下一次爆发的信息。
图片来源：Fabio Buonocore
冠状病毒家族史
在攻击人类的病毒中，冠状病毒体积较大，直径为125nm，含约3万个碱基，拥有RNA病毒中最大的基因组，比艾滋病毒和丙型肝炎的基因组大三倍以上，比流感的基因组大两倍。冠状病毒也是少数具有基因组校对机制的RNA病毒之一，该机制可以防止病毒积累可能削弱其致病性的突变，这或许可以解释为什么常用的抗病毒药物（通过诱导突变来削弱病毒）并不能抑制SARS-CoV-2。虽然冠状病毒的突变频率低于其他病毒，但其能将RNA片段与其他冠状病毒交换，发生较高频率的重组，而当两个远缘冠状病毒在同一细胞中发生重组时，会产生一种强大的病毒，它能感染新细胞并转移到其他物种。
病毒核酸重组通常发生在蝙蝠中，蝙蝠携带61种已知可感染人类的病毒。在引起普通感冒的四种病毒中，有两种（OC43和HKU1）来自啮齿动物，另外两种（229E和NL63）来自蝙蝠。导致严重疾病的三种病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2均来自蝙蝠。目前，SARS-CoV-2的起源仍未明确。研究人员曾发现，SARS-CoV-2与云南山洞中蝙蝠携带的一种病毒具有96％的同源性，而二者的受体结合域不同；穿山甲中也检测到一种冠状病毒，其受体结合域相似，但与SARS-CoV-2的同源性仅为90%。3月6日及4月21日发表的两篇论文发现，SARS-CoV-2谱系于140多年前从穿山甲冠状病毒中分离，随后在过去40-70年的某个时间，SARS-CoV-2的祖先与蝙蝠中冠状病毒分离，之后蝙蝠失去了其祖先中存在的有效受体结合结构域。这些结果表明，蝙蝠中冠状病毒的许多分支以及穿山甲中携带与SARS-CoV-2相同受体结合域的冠状病毒，可能仍具有引起大流行感染疾病的能力。
图片来源：M. F. Boni et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).
“杀手”们是如何工作的？
已知的人类冠状病毒可以感染许多细胞类型，但它们都主要引起呼吸道感染。引起普通感冒的四种病毒易侵袭上呼吸道，MERS-CoV和SARS-CoV则更易侵袭肺细胞。而SARS-CoV-2可以非常高效地完成这两项工作。这也意味着SARS-CoV-2可以将普通感冒冠状病毒的传播能力与MERS-CoV和SARS-CoV的致死率混合在一起。这是一种不幸且危险的冠状病毒株组合。
研究人员发现，在症状开始之前，SARS-CoV-2就能将病毒颗粒从喉咙中释放到唾液中，而SARS-CoV只有当症状全面爆发时才会释放传播。与SARS-CoV、MERS-CoV和动物冠状病毒类似，SARS-CoV-2感染会引发一种过度的免疫反应——细胞因子风暴，可导致多器官衰竭和死亡。这种病毒还会感染肠道、心脏、血液、精子、眼睛，可能还会感染大脑，损害肾脏、肝脏和脾脏，所有血液供应到达的器官或组织都可能被感染。但是目前尚不清楚这些组织损害是由病毒造成的，还是由细胞因子风暴造成的。
无论是感染呼吸道还是肺部，SARS-Cov-2都会利用其突刺蛋白破坏宿主细胞的保护膜。该蛋白的受体结合域与一种名为ACE2的受体结合，后者在全身各器官的动脉和静脉内膜上都有表达，但在肺泡和小肠内膜上的表达尤为密集。SARS-CoV和SARS-CoV-2都能与ACE2结合，但是SARS-CoV-2与ACE2结合的能力是SARS-CoV的10~20倍。除此之外，SARS-COV-2似乎可以利用宿主体内的弗林蛋白酶来裂解病毒突刺蛋白，这是真核生物中广泛参与前体蛋白切割的一种内切蛋白酶，能激活SARS-CoV-2突刺蛋白中影响病毒稳定性的位点。研究人员认为，该酶的参与或许可以解释为什么SARS-CoV-2如此擅长在细胞间转移以及在人类之间传播。杜兰大学的病毒学家Robert Garry估计，SARS-CoV-2侵入肺部的能力是SARS-CoV的100~1000倍。
图片来源：nature doi:10.1038/d41586-020-01315-7
SARS-CoV-2将何去何从？
一些研究人员希望，随着时间的推移，新冠病毒的致病性会随着其在人体内发生的一系列变异而减弱。按照这种逻辑，它将变得不那么致命，但也更易传播。但目前没有发现其有任何减弱的现象。
世界卫生组织SARS研究和流行病学部门负责人Klaus Stohr说：“如果新冠病毒可能会给人们提供部分保护的抗体，而这种病毒的校对机制意味着它不会很快变异，那么被感染过的人将会得到一定的保护。”
Stohr认为，SARS-CoV-2会像其他四种比较温和的人类冠状病毒一样持续传播，但其致死率会逐渐下降。1990年发表在《Epidemiol. Infect》上的一项研究结果也支持该观点：当人们感染引发普通感冒的冠状病毒229E时，他们的抗体水平将在两周后达到峰值，一年后略有上升，尽管这并没有阻止一年后的感染，但随后的感染几乎没有症状，病毒脱落的时间也更短。OC43冠状病毒也为这次大流行的走向提供了一个模型，它在1890年从老鼠转移到牛群，最后传染给了人类，并在当时导致了全球超过100万人死亡。如今OC43继续在广泛传播，这可能是由于持续接触该病毒使绝大多数人对其免疫。但目前还不清楚类似的情况是否会发生在SARS-CoV-2上。
参考资料：
[1] Profile of a killer: the complexbiology powering the coronavirus pandemic.
[2] Accelerated viral dynamics in batcell lines, with implications for zoonotic emergence.
本文来自微信公众号：生物探索（ID：biodiscover），作者：王煊