风头无两的癌症免疫疗法，可能诱发新癌症？

2023年11月，美国药品监管机构投下一枚重磅炸弹，宣布对几十年来最著名的癌症疗法展开调查。美国食品和药物管理局（FDA）表示其正在调查通过改造人的免疫细胞来杀死癌症的策略是否会导致接受过治疗的人患上新的恶性肿瘤。

工程T细胞（灰色）攻击乳腺癌细胞的显微镜合成图像。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学家Bruce Levine是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的先驱。他表示直到有记者向他询问对FDA公告的看法时，他才首次听到这个消息。

他记得自己当时在想，“最好赶紧想想办法。”

尽管当时FDA提供的信息还很单薄，但他们告诉记者，他们已经观察到20例接受CAR T细胞治疗的人患上了被称为淋巴瘤的免疫细胞癌症。作为首个获得批准的CAR-T细胞疗法Kymriah的共同发明人，Levine开始记录下一些问题：这些患者是谁？有多少人？在接受CAR-T细胞疗法之前，他们还接受了哪些其他药物治疗？

此后，FDA记录到更多病例。截至3月25日，他们在约3万患者中收到33份此类淋巴瘤的报告。现在，FDA要求所有CAR-T疗法在药品包装上带有黑框警告，说明已经出现此类癌症。与此同时欧洲药品管理局也启动了调查。但Levine在11月份提出的诸多问题尚未解答。

目前还不清楚在已观察到的癌症中，有多少（如果有的话）是CAR T细胞的操作直接导致的。很多癌症疗法都有导致继发性恶性肿瘤的风险，而接受治疗的个体也接受了其他治疗。正如加利福尼亚州斯坦福大学癌症免疫治疗项目负责人、小儿肿瘤学家Crystal Mackall说：“有确凿证据吗？”

现在，科学家们正在争分夺秒地确定细胞疗法是否会诱发这些癌症，或是以某种方式导致癌症的发展。从目前掌握的数据来看，继发性癌症似乎是一种罕见现象。而且对于大多数接受治疗的潜在患者来说，CAR-T细胞疗法的益处仍然大于风险。但这是一个急需解决的重要难题，这样研究人员才能改进和扩大这些工程细胞在医学中的应用。

CAR-T细胞疗法曾一度仅被保留给几乎没有其他治疗选择的患者，但FDA已经批准了数种相关疗法，作为治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤的相对较早的二线选择。并且一些公司正在努力将这种疗法的治疗范围扩大到实体瘤、自身免疫性疾病、老龄化以及艾滋病等。

威斯康星大学麦迪逊分校的血液病学家Aric Hall表示，尽管人们对CAR-T疗法充满热情，但这项技术仍处在新生阶段。他说：“我曾经开玩笑说，在最初的十年里，有关CAR-T的综述文章比接受过CAR T产品治疗的病人还多。”并且他认为，风险可能很罕见，但随着CAR-T疗法被应用于更多并非病入膏肓的患者群体，风险的计算可能会发生变化。他说：“问题是，当患者有更好的选择时，罕见的风险就会变得成问题了。”

载体安全

在这些重磅疗法的发展过程中，研究人员有理由认为CAR T细胞可能会致癌。CAR-T疗法是个性化的——由一个人的免疫细胞制成。科学家提取患者的T细胞，然后在实验室中对其进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），这是一种将T细胞靶向特定细胞并杀死它们的蛋白质。携带这些受体的T细胞在实验室中被培养和增殖，然后医生将它们回输到患者体内，开始对抗癌细胞。

目前在美国和欧洲批准的六种CAR-T细胞疗法针对的是免疫系统B细胞上的抗原，因此它们仅对抗B细胞恶性肿瘤——白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但研究人员正致力于开发针对其他类型癌症和其他疾病的CAR-T疗法。

基因改造的步骤有可能引发恶性肿瘤风险。FDA批准的六种CAR-T疗法都依赖逆转录病毒将基因信息传递到细胞中，通常是慢病毒（如HIV）或伽马逆转录病毒。科学家移除病毒基因组中允许病毒复制的部分，为他们希望病毒载体携带的基因腾出空间。一旦进入细胞，病毒就会将CAR基因插入细胞基因组。

但我们目前还没有很好的方法来控制基因的准确位置。如果它溜进了一个能促进癌症发展的基因附近并将其激活，或者如果它令一个抑制肿瘤的基因失活，就会增加导致T细胞癌的风险（见“CAR-T带来的担忧”）。

这种现象被称为插入突变，是大多数基因疗法的风险所在。例如大约20年前，伦敦和巴黎的研究小组用一种逆转录病毒基因疗法治疗了20名患有严重联合免疫缺陷综合征（SCID）的婴儿。这种疗法对大多数参与者有效，但逆转录病毒开启了其中一些人的癌变基因。这导致五名参与者患上了白血病，其中四人康复，一人死亡。

因此，科学家们对载体进行了改良以使其更加安全，例如确保其基因不会重组。FDA建议CAR-T产品接受测试，以证明载体不会复制。Fred Hutchinson癌症中心的肿瘤学家Hans-Peter Kiem说：“我们受到的审查非常严格。”佩雷尔曼医学院的血液病学家Marco Ruella表示许多人对CAR-T疗法使用病毒载体充满信心，因为T细胞很难诱发恶性肿瘤。他说：“一般大家确实觉得，慢病毒和逆转录病毒在T细胞中是非常安全的。”

寻找确证

当FDA在11月发布警告时，还不清楚是哪些具体报告促使该机构采取行动，也不清楚这种关联是否具有因果性。Levine邀请了CAR-T疗法领域的知名专家共同撰写了一篇评论文章，并讨论了他仍有的一些疑问^[1]。他说：“我觉得——我们觉得——重要的是，‘好吧，让我们暂且先退一步看看我们到底知道些什么。’”

今年1月，FDA公开了更多信息。在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上发表的一篇文章中，马里兰州FDA生物制品评估与研究中心的Peter Marks和Nicole Verdun透露，在接受各种CAR-T疗法^[2]治疗的27000多人中，该局收到了22份白血病报告。在3例测序的继发癌症中发现癌变T细胞含有CAR基因。作者写道：“这表明CAR-T产品极有可能参与了T细胞癌的发展。”

据FDA发言人Paul Richards称，截至3月25日，又收到11例继发癌症的报告。Richards在一封电子邮件中说，这些新增病例中没有一例被证实带有CAR基因，但迄今为止也没有一例能完全确定为CAR阴性。大多数时候，该机构没有继发癌症样本可供分析；其他的基因组分析则尚未完成。他补充道，某些报告，尤其是那些CAR基因呈阳性的报告，“强烈显示”T细胞癌应被视为该疗法的一种风险。

但是，即使存在CAR基因，证明因果关系也很困难。在一项案例研究中^[3]，澳大利亚的研究人员描述了一名51岁的男子，他曾接受过CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤。该疗法是Carvykti临床试验的一部分，Carvykti由新泽西州萨默塞特的Legend生物技术公司与制药巨头强生公司合作生产。

治疗成功清除了他的癌症，但五个月后，他的鼻子上出现了一个非同寻常且快速生长的肿块。活检显示，这是一种T细胞淋巴瘤。研究小组在检查癌细胞时，发现CAR的基因嵌入了PBX2基因的调控区。

Mackall说，这一发现极具挑衅意味，但在她看来，这还不是确凿的证据。因为研究人员发现，他的癌细胞还携带淋巴瘤中常见的一种突变，而且这个人有一种基因变异，即使没有CAR插入，他患癌症的风险也会增加。澳大利亚Peter MacCallu癌症中心的血液病学家Piers Blombery说，疗法初期采集的细胞很可能含有一些癌变前期的T细胞。他带领诊断实验室对肿瘤样本进行了评估。现在，研究小组正在研究治疗前采集的样本，以确定情况是否如此。

其他接受过Carvykti治疗的人也有患上继发性癌症的。FDA最初的警告主要针对T细胞恶性肿瘤。但对参加过Carvykti早期试验的人进行的长期跟踪发现，97人中有10人患上了骨髓增生异常综合征（一种白血病前期症状）或急性髓性白血病（见go.nature.com/3q8vrym）。其中9人死亡。因此，2023年12月，Legend Biotech在Carvykti的黑框警告中增加了有关继发性血癌风险的措辞。

强生创新医学公司肿瘤临床开发和全球医疗事务主管Craig Tendler说，该公司在这些人的癌细胞中寻找CAR基因，但没有找到。当研究人员查看试验参与者接受治疗前采集的样本时，他们发现了与癌细胞具有相同基因成分的潜在恶性细胞。Tendler说：“因此，在许多这样的病例中，先前对多发性骨髓瘤的治疗可能已经使这些患者易患继发性恶性肿瘤。”而与CAR-T治疗过程相关的长期免疫抑制有可能促使细胞发生癌变。”

Ruella第一次看到FDA的警告时，立即想起了他治疗过的一位64岁的老人，2020年，这位老人在接受CAR-T疗法治疗B细胞淋巴瘤3个月后，患上了T细胞淋巴瘤。Ruella和他的同事从这名患者的淋巴结活检中发现了CAR基因^[4]。Ruella说，但这种基因的含量很低，似乎不可能整合到癌细胞中。相反，这些基因可能来自CAR-T细胞，这些细胞在活检时恰好循环到淋巴结中。“我们只当这只是一个偶然现象。”Ruella说。

但在Ruella看到FDA的警告后，他决定重新审视这个病例。他和同事们重新研究了患者接受CAR-T疗法前的血液样本，评估是否治疗前已存在与淋巴瘤细胞有相同T细胞受体的T细胞。结果发现确实有，这表明淋巴瘤的种子在治疗前就已经存在。（细胞数量少使得难以做进一步的分析。）Ruella补充说，CAR-T治疗可能产生了一个炎症环境，使这些种子变成了癌细胞。“所以这不是凭空出现的东西。”Ruella说。

罕见的结果

好消息是，无论是否由CAR引起，这些继发性癌症似乎都很少见。在FDA发出警告后，Ruella和他的同事们还回溯了宾夕法尼亚大学曾接受过商业CAR-T产品治疗的病人的档案。2018年1月至2023年11月期间，该中心用CAR-T疗法治疗了449名白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者^[4]。16名患者（3.6%）继发了癌症。但其中大多数都是实体瘤，并不是人们所担心的那种直接由治疗引发的癌症。接受治疗的患者中只有五人罹患血癌，其中仅一人罹患T细胞癌。

在亚利桑那州的妙佑医疗，血液学家Rafael Fonseca和同事们还想知道，接受过CAR-T疗法的人的继发性癌症发病率与未接受过CAR-T疗法的同类癌症患者的发病率是否有所不同。

他们梳理了包含3.3亿人医疗记录的数据集，找到了在2018年至2022年间新诊断出患有多发性骨髓瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤的人。然后，他们统计了其中有罹患T细胞淋巴瘤的比例。患病率与FDA报告的2.7万人发生22例并无太大差异。研究人员在在线通讯平台Substack上发表了他们的研究结果（见go.nature.com/3u97s38）。“考虑到事情的时效，我们希望尽快公布研究结果。”Fonseca说。

自从FDA的警告后，Hall开始向考虑接受CAR-T疗法的人谈及继发性癌症的可能性。他认为这种风险真实存在但非常罕见，并解释说这种风险与目前的癌症所带来的风险相比相形见绌。他说：“对我的晚期骨髓瘤患者来说，主要风险是CAR-T起不到作用，他们会死于骨髓瘤。”Mackall和其他人也同意这一观点。她补充说：“我认为目前没有人相信现行的治疗方案会因此改变。大多数癌症疗法本身都可能致癌。这是我们这个行业的悖论之一。”

但其他疾病呢？研究人员已经将CAR-T细胞作为治疗自身免疫性疾病红斑狼疮的一种疗法进行了测试，结果喜人^[5]。接下来可能还会有更多针对其他自身免疫疾病的临床试验。如果在接受CAR-T细胞治疗的患者中发现的大多数继发性癌症都与他们之前接受的一系列治疗有关，那么患有这些疾病的人面临的风险可能并不相同。

不过，即使这种疗法会诱发某些癌症，许多人也表示，它的好处可能仍然值得冒险一试。Marks在今年1月的一次行业简报会上回答听众提问时说：“自身免疫性疾病不是良性疾病（见go.nature.com/3jpk6qj），任何认识狼疮性脑炎或狼疮性肾炎患者的人都知道，这些都是可能致命的疾病。”

CAR-T细胞还有望用于治疗艾滋病病毒感染，一项测试这一想法的试验已于2022年启动。研究人员还在研究如何利用CAR-T细胞抑制移植肾脏的排斥反应，或清除与衰老有关的僵尸状衰老细胞。它的应用前景还在不断扩大。

至于CAR-T疗法的益处是否大于这些其他适应症的继发性癌症风险，只有时间能给出答案。

参考文献

1.Levine，B.L.et al.Nature Med.30，338–341(2024).

2.Verdun，N.&Marks，P.N.Engl.J.Med.390，584–586(2024).

3.Harrison，S.J.et al.Blood142(Suppl.1)，6939(2023).

4.Ghilardi，G.et al.Nature Med.https://doi.org/10.1038/s41591-024-02826-w(2024).

5.Müller，F.et al.N.Engl.J.Med.390，687–700(2024).

原文以Do cutting-edge CAR-T-cell therapies cause cancer?What the data say标题发表在2024年4月30日《自然》的新闻特写版块上，©nature，doi:10.1038/d41586-024-01215-0

本文来自微信公众号：自然系列 （ID：nature-portfolio），作者：Cassandra Willyard