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作者 | 张贝贝
头图 | AI生图
继降糖、减重后，“减肥神药”司美格鲁肽在NASH纤维化适应症上又有新突破了。
今日消息，诺和诺德当地时间周五（11月1日）在官网公布了正在进行的一项Ⅲ期试验第一阶段的结果，司美格鲁肽2.4毫克显示出对伴有肝纤维化的非酒精性脂肪肝炎(NASH，后更名为代谢相关脂肪肝炎，缩写为MASH)的成人患者有显著改善。
且，诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟提交监管批准。
这意味着除降糖、减重外，诺和诺德的司美格鲁肽又要有新的“十亿美元”潜力产品出现了。
为何这么说？
因为，全球大约四分之一的成年人有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），即4个成年人中可能就有1个受脂肪肝困扰。而伴有肝纤维化的NASH患者是非酒精性脂肪肝疾病的更晚期形式，也是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。
而目前全球仅有2款NASH治疗药物上市，大量NASH患者面临无药可医的窘境。
致病机理未明，研发难，价值大
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种常见但易被忽视的肝脏疾病，其病理表现类似酒精性肝病，但患者无过量饮酒史。可能是由病毒、细菌、劳累、熬夜以及其他疾病如胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等因素，使肝脏细胞受到破坏，损害肝功能引起的疾病。
从症状上说，最开始只是肝脏的脂肪含量超出了正常范围，所以很多人最初没有啥反应；有症状的情况大多是不乐意吃饭，乏力，腹胀，不消化等，这个时候可能就是非酒精性脂肪肝炎（NASH）了。但大多数人可能意识不到，一般发现就比较严重，进展到肝硬化了。
（资料来源：德邦证券研报）
而由于致病原因较多，可能与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，单一的作用机制难以同时改善所有指标，最关键的致病途径仍旧充满争议。
同时，由于动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征，如饮食方式、代谢以及肝脏病理特征等有差异，临床前的动物数据向临床转化具有较大不确定性，有药企到临床后期阶段才发现NASH药物药效不及预期或副作用明显。
所以，虽然肝病患者较多，上市的药物少，吸引了礼来、诺和诺德、阿斯利康、默沙东等跨国药企布局，但以往已有不下20条管线研发失败。其中，2020年印度批准的Saroglitazar药物因临床试验终点的设置存在争议，并未被美国，欧盟和日本等国家认可和获批。
直到今年3月，FDA才批准了Madrigal企业开发的Resmetirom药物上市，是被主流机构认可的全球首款药物。而Resmetirom自2002年前后就启动临床前的靶点和分子研究，到2011年开始临床一期试验，再到2022年公布临床三期试验的积极效果，仅临床试验就历时11年之久。
可看到，NASH药物研发的难度之大，但侧面也说明该类药物上市的价值。
Frost&Sullivan预计，2030年全球和中国NASH患病人数分别达4.86亿人、0.56亿人，同期全球和中国NASH市场规模将分别达到322亿美元、355亿人民币，市场空间相当广阔。
那么，诺和诺德的司美格鲁肽若NASH纤维化的适应症能获批，价值量会如何呢？毕竟有印度NASH药物获批后不被认可的例子存在。
接下来围绕靶点机理、临床终点认定推动方面进行分析。
潜力选手
由前所述，NASH的发病可能与2型糖尿病、肥胖相关。且有研究表明，减重10%以上者脂肪性肝炎改善率高达90%，这也意味着，能够有效改善糖脂代谢异常的GLP-1类似物，在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。
且从数量上看，GLP-1在研发热度上远超其他靶点。
虽然，布局FXR激动剂的数量也不少，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，所以数量最多的GLP-1机制新药布局更受市场关注和药企认可。
故，从靶点机制维度看，在III期临床试验第一阶段对NASH纤维化有显著改善的司美格鲁肽，是有潜力成为FDA批准的下一款NASH药物的。
注：①印度的Saroglitazar是一款PPARα/PPARγ的双重激动剂，属于过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）家族的两名成员，该靶点与脂肪代谢、氧化应激作用有关，已经多款用于治疗代谢性疾病的药物上市。②Madrigal的Resmetirom药物是THR-β激动剂。THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。
此外，福瑞股份（300049.SZ）在投资者互动平台表示，2022年子公司Echosens和诺和诺德建立合作关系，共同推进NASH的早期诊断。即，诺和诺德的NASH新药研发使用的是福瑞股份的FibroScan检测。
而FibroScan检测是获多国临床指南推荐的三期临床进行病理学评价的标准。
同时，FDA已批准上市的Madrigal Resmetirom药物采用的也是FibroScan检测，故诺和诺德司美格鲁肽的NASH纤维化适应症若能通过FibroScan检测，未来大概率也能通过FDA批准，这或许也是诺和诺德预计该适应症能在2025年提交监管批准的重要原因。
再加上，诺和诺德执行副总裁兼开发主管Martin Holst Lange说：“在超重或肥胖的人中，三分之一患有NASH”，这意味着司美格鲁肽当下的降糖、减重客户群体中就有对NASH纤维化适应症的巨大需求，未来上市后有望快速放量。
所以，因减肥疗效而出圈的司美格鲁肽，有望成为NASH市场的“黑马”，潜力销售额较大。
结合，Madrigal Resmetirom药物自今年上市后销售较好，超预期提前完成商业保险覆盖目标，并在单3季度销售额达到6220万美元，2025年销售额有望达到3亿美元；以及，Evercore ISI分析师估计Rezdiffra的全球销售额峰值可能达到55亿美元看，若诺和诺德司美格鲁肽的NASH纤维化产品抢到20%的市场份额，有望成为新的“十亿美元”产品。
小结
总结看，司美格鲁肽的NASH适应症潜力市场是比较大的，还有Madrigal已上市Resmetirom药物的THR-β机制已得到验证，也可以关注。
结合资本市场一般有“海外映射、A股蹭热点”的情况屡次出现，未来可关注国内药企在司美格鲁肽适应症拓展或者GLP-1机制，以及THR-β机制上进行药物布局的进展。
同时，福瑞股份已与辉瑞、诺和诺德、吉利德等巨头合作，也牵手了Madrigal、Akero等头部NASH研发公司，未来随着NASH治疗药物的上市，有望拉动FibroScan的检测销售，相关检测和筛查的需求也有望快速释放。则NASH药物有积极进展时，福瑞股份或有博弈机会。
（资料来源：德邦证券研报）
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