虎嗅注：成立于2012年12月27日的君实生物，在今年7月登陆科创板，开盘首日即达到千亿市值，当前市值为663.1亿元，而其在2019年收入仅为7.75亿，外界对于君实生物的质疑一直有之。
今天（11月12日），由兽楼处发表的《兽爷丨江湖就是人情世故》一文对君实生物的临床试验数据、科研团队组成、以及公司营业收入构成都提出了疑问，由此，上交所对君实生物发出问询函。当前，君实生物已对该问询函做出回应：“公司将根据上海证券交易所的要求，积极组织各方对《问询函》所涉及的问题予以回复并及时履行信息披露义务。敬请广大投资者关注公司公告，注意投资风险。”具体内容如下：
本文来自微信公众号：放大灯（ID：guokr233），作者：孙汝亮、杨景诒、刘博涵、肖孟乔，编辑：李拓、刘冬宇，首发时间：2020年7月15日，原标题《一款抗癌药和千亿市值神话》，头图来自unsplash
一款抗癌药能撑起千亿市值吗？科创板告诉我们：可以。
2020年7月15日，中国原研药公司君实生物（SH:688180）登陆科创板，当日开盘价为216.00元，涨幅289.19%。截至首日收盘，君实生物报151.00元，全天涨幅172.07%，市值高达1315.63亿。
君实之所以令人侧目，不仅在于上市首日涨幅之妖，还在于其盘中一度贴近2000亿元的尖峰市值——这个数字，几乎已经探到A股生物医药龙头股恒瑞医药的腰部（同日市值：5465.42亿）。
更令人瞠目结舌的是，君实市值虽超千亿，但2019年收入仅7.75亿……凭什么？
吹起科创板千亿蜃楼
新冠疫情发生以来，医药健康产业迎来前所未有的利好。
今年上半年，A股上半年个股涨幅排名中，前五席均被医药股包揽，其中英科医疗股价累计涨幅超1013%，之后是硕世生物、未名医药、奥翔药业和振德医疗，累计涨幅均超200%。
承载着中国版纳斯达克之梦的科创板，更为这涨势添了一把柴：新股在科创板上市，既不要求保持盈利，也不设登陆当日的涨跌幅度限制。因此君实生物上市首日便连中两元——亏损上市、天价涨幅。
更有意思的是，在君实生物简单的产品结构中，99.9%营收来自旗下获批的唯一一款药物，PD-1抗癌药特瑞普利单抗（商品名“拓益”）。
PD-1抗癌药，是一类采取免疫疗法的癌症新药，也是最早获批走向产业化的抗癌药物之一，因此很早便引发了资本市场的关注和追捧。
（关于PD-1，我们在文末为您准备了一些友好的科普，请耐心看完哦）
早在2014年，有专家接受《华尔街日报》采访时预测：PD-1/PD-L1在全球的潜在市场规模有350亿美元/年[1]，这个数字后来为不少PD-1相关的分析和报道所津津乐道。
但这可能还低估了它。PD-1药物市场规模在后来迅速增长，2019年销售额已经超过230亿美元，其中诞生了百时美施贵宝的欧狄沃（Opdivo，下文简称：“O药”）与默沙东的可瑞达（Keytruda，下文简称：“K药”）两款明星药物，2019年，二者全球年销量均超70亿美元。[2]
注：君实拓益2019年销售额7.75亿元（约1.1亿美元）图丨医药魔方
“中国癌症疾病谱不同于西方，前四大实体瘤（肺癌、胃癌、肝癌、食管癌）均可用抗PD-1治疗，我们预计中国抗PD-1治疗核心适用人群总计204万人。”国信证券经济研究所2019年发布的《创新药盘点系列报告》指出：
“国内市场抗PD-1产品的合理定价范围应在10-15万元人民币/(人·年)，预计国内有效市场空间超过400亿元，医保准入后乐观情形可达100亿美元。PD-1将成为中国肿瘤领域的最高标杆，多个国内重磅新药和超级重磅新药，均有望在上市6-7年后达到巅峰销售额。”
图丨国信证券
据放大灯团队统计，目前通过国内注册审批的PD-1单抗药物一共有六家：国外厂商两家，国内厂商四家。
国内获批PD-1单抗药物企业，其中两家国外厂商均已获批大适应症，四家国内厂商均为小适应症 | 放大灯制图，7月15日
目前在中国市场的6款药物中，最畅销是K药。公开资料显示，K药2018年9月获批进入国内市场后，仅一年的销售额就已超20亿元人民币。[3]
在不敌外部竞争对手的情况下，君实的直接竞争对象是其它三大国产品牌：信达、恒瑞与百济神州。
2019年，国内创新药公司接连推出的数个免疫检查点抑制剂，均已在中国上市——
2018年12月，抗PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益；上海君实生物）上市，用于治疗常规全身治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者。
信迪利单抗（达伯舒；信达/礼来）在2018年年底获批，于2019年2月上市，其适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。
2019年5月末，江苏恒瑞的抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）获批上市。卡瑞利珠单抗适应症是作为接受过二线全身化疗的复发/难治性cHL患者的三线治疗；
2019年12月，百济神州的人源化抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗（百泽安）获批用于同一适应症。[4]
然而，尽管君实的特瑞普利单抗获批上市比信达早了一周，但后续销售上这款药的实力并不敌信达和恒瑞。
2019年和2020年第一季度，PD-1单抗为君实生物带来的收入分别为7.75亿元和1.72亿元，信达生物则为10.16亿元和4亿元，[5]恒瑞方面并没有公布卡瑞利珠单抗的单独营收，但业内估计其销售额过10亿元。[6]
造成差距的原因之一是君实的单抗药属于“独苗产品”，且对应的市场规模十分有限；另外，2019年11月信达生物的达伯舒已进入医保目录，价格降幅超过60%，但君实的PD-1产品则未能进入。[7]
脆弱的神话
在招股书中，君实提到，其已上市的PD-1抑制剂特瑞普利获批适应证为黑色素瘤。
但一个尴尬的事实是，在中国，黑色素瘤每年新发病例约2万人[8]；国际上，该病存在巨大的东西方差异：国际指南中主要涉及的皮肤黑色素瘤多发于西方诸国，而我国病例以肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤为主。2019年，北京大学肿瘤医院教授郭军曾在美国临床肿瘤协会年会（ASCO）黑色素瘤专场上表示，对于黏膜黑色素瘤，尚看不出PD-1抑制剂较之化疗有显著优势。[9]
也就是说，如果拘泥于单一癌种，特瑞普利并不能给君实的市值带来更多上升空间。
因此，君实也在为自家唯一产品申请更多适应症，包括在中国更主流的癌种：非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌和乳腺癌。
君实抗癌药特瑞普利单抗（即拓益）的适应症。丨君实官网
更多适应症有望加深君实的护城河。然而，与CAR-T并称免疫疗法的“两架马车”、素以广谱低毒著称的PD-1抑制剂，盛名之下，自身的局限也日渐暴露。
PD-1抑制剂的决定性优势在其长效。
2019年4月的美国癌症研究协会（AACR）年会上，Julie Brahmer等研究者发表了名为“超级曲线”（Magacurve）的大规模肺癌免疫治疗长期生存汇总分析结果。经统计，O药的四项大型临床研究中，664名患者的整体4年生存率达到了14%，较之历史数据的4%~5%和化疗组的5%高了近两倍。[10]
但PD-1抑制剂抗癌药并没有那么完美。
首先是有效率。据报道，对多数癌种，未经拣选的晚期病人单用PD-1抑制剂的有效率只有10%~30%，远不如许多靶向药。[11]提升有效率的希望最终往往被寄托在成本高昂的联合治疗上，大大加重了患者负担。
其次，市场规模也是个问题。对某些小适应症，如经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂的有效率倒是出奇的高，一跃突破60%——遗憾的是，在淋巴瘤家族中，非霍奇金淋巴瘤占到了80%~90%，而据《2019年淋巴瘤患者生存状况白皮书》，霍奇金亚型在我国的发病率只有0.32/10万，在国际上也是典型的罕见病。[12]
另外，相对传统化疗，PD-1抑制剂毒、副作用低的优势在靶向治疗、免疫治疗提供的众多新选项中也算不上鹤立鸡群。更有甚者，对免疫检查点抑制剂可能诱发自身免疫病的担忧正在与日俱增。2019年5月，享誉世界的O药在日本临床实践中爆出严重副作用，引起脑垂体炎计11例，其中1例患者不治身亡。[13]
只靠特瑞普利单抗，远远无法支撑君实上千亿的市值。
新故事并不性感
君实需要新故事，比如新冠肺炎——2020年，君实也参与了新冠疫苗研发大战，不过更像是“敲边鼓”。
立项上，君实就晚于礼来和再生元：君实3月20日才宣布与中科院微生物所合作开发中和抗体（JS016），然而两天前，再生元就已经宣布，找到了两种有效的抗体用于开发鸡尾酒疗法，而礼来则比再生元还要早上5天。
6月7日，Ⅰ期临床获批的君实因国内疫情好转，遇到受试者不足的问题。本轮招募持续了一个多月，临床试验进度严重滞后。这期间，礼来完成了Ⅰ期临床，再生元甚至宣布Ⅲ期启动。[14]不仅如此，新加坡Tychan和阿斯利康与君实的差距也在缩短，随时可能赶超。
如果说君实生物在中和抗体进度上还有理由自我开脱，那君实投资的另一家公司——斯微生物面临越来越多的质疑就尴尬了。
在1月28日，斯微生物便宣布研发新冠病毒的mRNA疫苗，这几乎是国内最早一批宣布开发疫苗的国内生物医药公司。
然而小半年时间过去了，斯微生物mRNA疫苗依然卡在临床申报阶段[15]，而进度最快的两款mRNA疫苗——辉瑞、BioNTech共同研发的BNT162b1和Moderna的mRNA-1273，已经在为Ⅲ期临床进行准备。[16][17]
三家公司的mRNA疫苗研发管线 | 放大灯制图
失去了速度优势，君实的价值还应再打折扣，但饱受疫情折磨的股民已经失去对“疫苗股”的判断力。
事实上，“传染病疫苗股”本身就是一个高风险概念股。
科兴生物就是一个反面教材——科兴生物曾投入研发SARS疫苗，但因为疫情突然消失，使得科兴生物Ⅱ期临床试验被迫中断，更不用说经济损失。
2020年1月疫情爆发，没人知道新冠病毒会不会发生与SARS同样的事。为了避免重蹈科兴生物覆辙，自然会有公司会盘算着“空手套白狼”：先宣布研发疫苗炒高股价（或者估值），再等疫情自然结束，停止“研发”退场。
疫苗公司都深谙其中道理，即使是葛兰素史克、默沙东、赛诺菲和辉瑞，这四大疫苗巨头也不约而同地把业务重心放在了新药上，疫苗业务的占比不足四分之一。[18]
疫苗巨头尚且如此，评价君实的指标，更不可能会是一两款新冠疫苗。从君实的研发管线来看，有多款在研药物都可能成为支撑君实股价的白衣武士。
除了PD-1抗癌药特瑞普利单抗，君实生物共有21款在研产品，其中13项是自主研发的原创新药，8项与合作伙伴共同开发。这当中，君实生物的修美乐类似药UBP 1211已完成临床试验、向国家药品监督管理局提交新药申请（NDA）并获受理。
君实生物新药研发进展，滚动查看丨君实生物招股书
尽管进展迅速，但其同类药物、全球“药王”修美乐（阿达木单抗注射液）已于去年纳入医保，药价最高降幅超过83%，再经医保报销后，患者实际支出每月不到一千元[19]，这个市场能给君实留下多少空间需要打个问号。
修美乐有着“药王”的称号，从2012年开始，修美乐就一直雄踞全球处方药销售额的榜首，超出第二名销售额一倍以上。目前，修美乐在华获批的适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病以及多关节型幼年特发性关节炎。[20]
除了这款进入申请流程的新药外，君实的其它多项产品仍处于早期临床前研究阶段，需持续投入较大规模的研发费用，后续业绩如何也未可知。
图丨君实生物招股书
耐人寻味的是，若以上市当天最高价计算，君实上市首日市值其实已蒸发近601亿元人民币。
那么，明天呢？
延伸阅读：PD-1为什么这么红？
目前为止，癌症的药物治疗史经受了三次浪潮的洗礼。
对癌细胞扩散、转移的早期研究，让物理切除结合了放疗和化疗两种“杀敌一千，自损八百”的经典手段；本世纪，癌细胞基因突变的突破终于照亮了靶向治疗的可能；而最近的“第三波”瞄准的是癌细胞的免疫逃逸机制，结果催生了以抗PD-1免疫制剂为代表的免疫疗法。
人体不是好欺负的。原本正常细胞一旦“堕落”癌变，就理应被免疫系统遍体通缉、全身海捕。奈何道高一尺魔高一丈，癌细胞自有一套瞒天过海的手段，在各路免疫机制的追杀围猎下“萌混过关”。这种逍遥法外的通天本领就是所谓的“免疫逃逸”（immune evasion）。
举个例子。即使是一旦发现抗原即就地格杀的T细胞，为了避免误伤无辜，也不得不想方设法辨认谁是“自己人”。为此，每个上岗的T细胞都随身佩带着若干件用来验明抗原“正身”的设备——程序性死亡受体-1（PD-1）就是其中之一。
PD-1抑制剂原理。图丨国信证券
一旦正常细胞被盯上，它们就急忙向T细胞表面的PD-1出示“良民证”配体，消除误会。PD-1查了证，会及时限制T细胞的活性，阻止它“杀良冒功”。除了T细胞杀伤机制，其他免疫环节也各自留有类似的保险式设计。这些能随机应变、调节免疫激活程度的“机构”有个名目，叫做“免疫检查点”（immune checkpoint）。
上有政策，下有对策。这厢T细胞“查证”，那厢癌细胞就办了“假证”。例如针对PD-1的程序性死亡受体-配体1（PD-L1），也能诱导PD-1把T细胞关进“小黑屋”，这就给了癌细胞金蝉脱壳的机会。
1992年，詹姆斯·艾利森与华人科学家陈列平分别发现了免疫检查点蛋白CTLA-4，奏响了癌症免疫疗法的序曲。20世纪的最后几个月间，陈列平与日本京都大学免疫学家本庶佑又各自独立发现了PD-1。
机制漏洞找到了，亡羊补牢也就不是什么难事。办法无非两个：要么取缔“假证”，要么干脆不查。由是衍生出的两条抗癌路径中，PD-1抑制剂的思路就是抢在癌细胞前面阻断T细胞对“假证”的识别，相当于取消了“查证”的环节；PD-L1抑制剂则反其道而行之，抢在T细胞前面收缴“假证”。
2013年12月19日，美国《科学》杂志公布2013年度十大科学突破评选结果，癌症免疫疗法力压CRISPR，高居榜首。[21]五年后，本庶佑与艾利森平分了2018年份的诺贝尔生理学或医学奖。[22]
人类抗癌史翻开了新的一页，癌症免疫疗法产业化的号角也随之吹响，靶向抗体、溶瘤病毒、癌症疫苗等纷纷横空出世。
如果说生物医药是永远的“朝阳行业”，癌症治疗则永远是那缕最刺目的光。根据2019年国家癌症中心报告：2015年中国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人；日均确诊患癌人数过万，平均每分钟就有7.5人确诊；近十余年，恶性肿瘤发病率和死亡率各自以每年3.9％和2.5％的增幅稳步上升。[23]以多种恶性实体瘤和部分血液瘤作为适应症的PD-1抑制剂，自诞生之日起就成了中国药企垂涎的目标。
References：
[1] With Novartis-Glaxo Deal, Further Consolidation in Cancer Space Expected
[2] 全球10大热门靶点新药销售概况：PD-1/PD-L1市场规模超230亿美元
[4] Haslam, A., Prasad, V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs. JAMA Netw Open 2019, 2(5): e192535.
[5] 5年3次上市融资超70亿 ，“吸金王”君实生物成色如何
[6] 君实科创板IPO、信达进医保 三大PD-1下一步拼什么？
[8] 中国黑色素瘤每年新发病例约2万人 以肢端和粘膜亚型为主
[9] 郭军教授专访：Leading Tumor黑色素瘤，中国研究赶超国际快车
[10] 超级曲线，免疫疗法带来的长期生存！
[11] 关于PD-1使用的十大问题（下）
[12] 活动报道|《2019淋巴瘤患者生存状况白皮书》发布会
[14] 弯道超车Moderna，辉瑞与BioNTech新冠病毒疫苗II期人体临床研究取得重大进展
[15] 斯微生物研发管线
[16] BioNTech's Pipeline
[17] Moderna's Pipeline
[20] “修美乐”7年长跑进国家医保 创新药研发迎政策红利
[21] 《科学》公布2013年十大科学突破
[22] 2018年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖、化学奖揭晓
[23] 国家癌症中心：2018年全国最新癌症报告
本文来自微信公众号：放大灯（ID：guokr233），作者：孙汝亮、杨景诒、刘博涵、肖孟乔