本文来自微信公众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：无奶树，题图来自：电影《战斗天使：阿丽塔》
说到人造器官，你会想到什么？
比如是科幻小说鼻祖，1818年出版的《科学怪人》中，弗兰肯斯坦用各种器官拼成的“怪物”：
原版小说的内页插图（图源：Wikipedia）
或者你也会想到仅靠大脑，其他器官都可以人造的《战斗天使：阿丽塔》里的情节：
《战斗天使：阿丽塔》
人造器官，这种听起来玄之又玄的东西，怎么看都肯定是在小说电影里才会有嘛！
其实我们已经离实现越来越近了。
人们为了医学上能更好地治愈病人，已经在替代器官这条路上探究了上百年，从最早的器官移植，再到近十几年来人造器官的逐渐完善，再到近年来通过干细胞培养形成类器官。
科幻，也许即将成真。
器官移植：供不应求，任重道远
其实用“换一个”的方法治疗病变或者坏死的器官这样的想法很早就有了，根据（不准确的）考证，器官移植的想法可以追溯到千年前，但千年来却一直没有实现。
1904年，亚历克西斯·卡雷尔（Alexis Carrel），一位意气风发的天才医生，怀揣着自己发明的血管缝合方法，开始尝试把一只小狗的心脏转移到另一只小狗身上。
实验很成功，心脏成功转移。但是两小时后，小狗死了。
亚历克西斯·卡雷尔（图源：Wikipedia）
卡雷尔百思不得其解：明明自己的手术没有问题，即使在几年前人的心脏大血管破裂了，也能很好的缝上，但为什么在心脏转移时小狗还是死了呢？
后来他又试了肾脏、脾脏、甲状腺、肠道、耳朵……能试的都试了，但是这个问题却仍然没有得到很好的解决。
其实直到他十年后获得诺贝尔奖，再到第二次世界大战结束，这个问题仍然悬而未决。
这个问题就是器官移植导致的免疫排斥反应，即移植排斥。
移植排斥解析图（翻译自：Carla Shaffer | AAAS）
所谓移植排斥（具体过程见上图），其实就是身体在接受器官时，因为这个器官不是自己的，就会当作是危险的敌人，触发免疫反应来攻击，而虚弱的病人往往又承受不住这样的攻击，会有很高的死亡危险。
而后到了1954年，约瑟夫·默里（Joseph Murray）医生成功实现了肾脏移植，患者移植后还健康地生活了八年（此前30天已经是极限了）。而成功的秘诀是：捐献者和患者是同卵双胞胎，也就说他们俩基因一样，所以没有发生免疫排斥问题。
1954年的那次成功的器官移植手术现场（图源：Brigham and Women’s Hospital）
到了20世纪60年代，科学家和医生们开始逐渐意识到：也许是免疫的问题导致了器官移植的失败，进而在器官移植的过程中引入了免疫抑制剂，通过抑制免疫系统来实现器官移植。
也正是免疫抑制剂的不断改善，从肾脏、肝脏，再到心脏移植，手术不断成功，到了近几十年器官移植的手术也逐渐完善成熟。
但这还是存在问题——器官来源。
器官移植的来源最主要，最符合伦理道德的来源是器官捐献，而以我国为例，2018年的器官捐献数量达到了6302例，这也已经是世界第二高的水平，但是实施器官移植手术却达到20000例。
除此之外，等待着器官移植的家庭更是数不胜数，比如香港卫生署的呼吁器官捐献中就提到，“每天有超过两千名病者”在等待捐赠的器官。
在还没有完善的法律规范前（2014年以前），我国器官移植的数量就已经达到非常高的水平（紫色指肾脏移植，蓝色指肝移植，图源：Lancet | Huang J, et al.）
而为了应对这个问题，科学家们开拓出了两条截然不同的道路：
一种解决思路是使用其他生物的器官进行移植，但是人与人之间就已经有如此强烈的免疫排斥了，这要是跨越物种差异还得了？而且生物，尤其是和人最相似的黑猩猩，数量远远少于人类，只能探究更合适的物种（比如猪）。
而另一条路，就是人造器官。
人工器官：新的篇章已经开启
其实人造器官的研究历史也没有比器官移植晚多少。
早在20世纪40年代，透析仪就已经被发明，并被用到了肾脏有障碍的患者的生命维持上，由此也打开了人工器官的大门——使用机器可能可以替代原有的器官功能。
肾透析仪（左图）与肾脏的尿液形成（右图）对比
而后几十年，心脏、肺、肝脏、胰腺也依次出现了可以进行短暂替代的人工器官。
但是，这些器官终究只是相对简单的构造，远远达不到完全替代原有器官的效果，比如肾透析仪就会给肾衰竭患者带来更大的痛苦。而且器官移植存在的移植排斥问题仍然难以消除。
比如研究最多的人工心脏，可以通过电池续航进行泵血，来使得血液循环，进而发挥替代人造心脏的作用，并且往往设计能达到5～10年的使用期。
但是机器会发生老化，同时心脏的泵血也不是简单的规律跳动，而是会根据身体的状况进行调整，比如剧烈运动时心脏就会加速跳动。而人工心脏还做不到这一点。
市场现有的临时人工心脏SynCardia示意图，可以看到使用者还需要外挂一台泵为自己的心脏提供能量（图源：syncardia.com）
但显然科学家不会为此难倒，新的思路也已经出现：既然无法完全人造，那加入一点生物的因素呢？
于是3D打印结合干细胞的方法应运而生。
3D打印，可以利用各种可能的材料，通过精确的设计实现一个完整的模型、支架或者结构的重现；
而干细胞，通过对细胞进行诱导，可以为器官提供人目前所未知的种种生物化学反应，并且细胞取自患者，自然也可以避免前面提到的移植排斥的问题。
这二者结合的成果，3D生物打印，就可以通过3D打印构建出支架，再将细胞也“打印”上去，在移植过程中细胞生长，同时支架又可以维持形态。
利用3D生物打印产生的人造耳朵（a、b），心脏瓣膜（c）以及支气管（d）（图源：Engineering | Yan Q, et al.）
但这个方法的缺陷在于，只能完成比较简单的结构，器官这种复杂的大结构就很难实现。
因此有的研究的想法更加“异想天开”：直接将细胞“打印”到身体上。把细胞按照一定的排布，“打印”到器官出现问题的地方，进而避免了重新构造一个完整的新器官的难题。
但是组织伤口和病变区域都是随机的，因此打印的方式也很难设计，前路还很漫长。
从A到C展示了这种原位3D生物打印的进展：从在组织体上“打印”，再到实验动物上进行“打印”，最后到未来可以实现在手术里对着人进行“打印”（图源：Trends in biotechnology | Ozbolat I T）
但是，我们也在见证着新的篇章逐渐开启的一幕。
类器官：科研利器远未临床
既然引进了干细胞，那么是不是也有可能直接就用干细胞培养成一个器官呢？
虽然技术尚未成熟，但已经在路上了——类器官（organoids）。
干细胞在受到一些调控因子影响时，就会开始分化成各种各样的新的细胞。干细胞就好比一辆火车，它的面前有好多条路可以选择，而调控因子这个引路员把闸道一掰，细胞就会朝着某一个方向前进分化。
而在加入不同的调控因子之后，细胞分化逐渐复杂，再加上空间上的引导，就可以形成一个三维的“粗糙”的结构，也就是类器官。
可以看到不同的调控因子可以指引细胞分化成不同的组织（图源：Cell | Clevers H）
而不同于前面提到的几种方法，这个方法最大的特点是——它可能可以创造“大脑”。
原理类似，通过细胞的分化和引导，就可以生成大脑的各种神经元和胶质细胞；也可以构建出大脑内部的白质和灰质，以及灰质的分层结构；甚至可以模拟大脑的神经元迁移……
论一个干细胞怎么养成一个类脑体（brain organoids，图源：Science | Paşca S P）
听起来似乎又是激动人心但是又有些令人害怕，各种科幻里才有的问题似乎也呼之欲出：创造大脑？它会不会有思想？以后是不是……
但其实还远未到那个时候。
正如我们前文是创造带引号的“大脑”，这个只是最简单的类脑体，真正的大脑形成还是一个复杂的谜题，即使是最简单的器官结构，培养出来的也远远达不到器官移植的目标。
当前类器官最大的意义还不是器官移植，这可能要至少十几年后才能实现。而当下最大的意义是科学研究。
科学家有了模仿人体的类器官，就可以不止是从小白鼠上去验证科学问题了——类器官既然可以模拟真实的人体器官，那岂不是最佳的实验素材？
最好的一个例子就是最近的新冠疫情。
新冠病毒的感染除了造成严重的肺部损伤，还可能对胃肠道、肾脏造成伤害，但是利用实验动物很难确定病毒怎么感染到其他器官的。
而借助类器官，科学家就逐步发现了病毒感染的位点，也可以评估病毒对其他器官造成的伤害。
新冠病毒（图中白色部分）感染肠道类器官（图源：Nature | Joep Beumer）
而像我们前面夸张化提到的类脑体，其实研究更是困难重重：现阶段的研究显示它本身的组织和真正的大脑仍然差距甚远。甚至从类脑体中得到的诸多实验结论，可能和实际大脑的情况完全不同。
前两天发表的一篇评论文章就提到，当前的类脑还远远不能成为脑科学研究的依据，还需要以动物模型以及死亡后的人脑组织作为金标准进行互补，才能研究更复杂的生物问题。
类器官为现阶段科学研究提供了巨大的帮助（翻译自：Cell Stem Cell | Bhaduri A, et al.）
虽然不管是3D生物打印，还是类器官，还远远没有得到真正的临床应用。但是这样的一些科研进展总能给人一种心头一震的震撼：原来科幻已经快成为现实了。
现在再想想人造器官，你觉得未来会是什么样子呢？
参考资料
李清晨，这位诺奖得主一生中最大的错误，大概是死得「太晚了」. 知识分子, 2020.6.8. http://www.zhishifenzi.com/news/depthview/9428?category=depth
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我国人体器官捐献数量居世界第二, 人民日报. http://paper.people.com.cn/rmrb/html/2019-11/28/nw.D110000renmrb_20191128_5-04.htm
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Bhaduri A, Andrews M G, Kriegstein A R, et al. Are Organoids Ready for Prime Time?[J]. Cell Stem Cell, 2020, 27(3): 361-365.
本文来自微信公众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：无奶树