出品丨虎嗅科技组
作者丨石晗旭
编辑丨宇多田
题图丨视觉中国
痛到想死并不是一句玩笑话。
2018年6月，台湾著名体育节目主持人傅达仁赴瑞士安乐死的新闻一度引起热议。确诊胰腺癌晚期的两年间，疼痛如影随形，这让已经86岁的傅达仁整夜整夜无法入眠。折磨之下，他终是坚持选择以这种方式求一个善终。
傅达仁并非个例。
对不少癌症患者来说，疼痛才是他们在治疗中极难度过的关。痛觉就像一把钝刀，在体内来回切割。从丝丝缕缕到排山倒海，再到回归平静，这百变的魔头令人难以捉摸、无法控制。
电视剧《我是余欢水》中，病友的话虽是为了劝余欢水卖器官，但也不算夸张
极度的疼痛让人痛不欲生，慢性疼痛又何尝不是如此。牙疼、痛经、偏头痛……它们突如其来闯入当代一众人的生活之中，久久不肯退去。
而我们从小接受的教育总是反复强调“忍”，似乎这是超越一切的优秀品质。但要知道，疼痛并不是我们常以为的“不算病”。
早在2000年前后，慢性疼痛就被专家定义为一种疾病，并且被WHO定为血压、呼吸、脉搏、体温之后的第五大生命体征。在癌症这样的重症治疗中，医生的一项基本工作就是对抗病人的疼痛，各个国家成立疼痛学会的目的也是如此。
其中，站在镇痛效果顶峰的阿片类止痛药，像我们常常听到的吗啡、杜冷丁、芬太尼等，往往被视作对疼痛的最后防御。
残酷的是，这些主要成分提取自罂粟或人工合成相似结构的“阿片类止痛药”，其实也就是我们更为耳熟的鸦片类药物，很可能致瘾。随着人类对止痛药的依赖不断加深，阿片类止痛药的滥用给很多国家带来了困扰。
尤其在美国，阿片类药物的过量使用已经变成了十分严重的社会问题。最大的问题就是成瘾——至少有200万美国人因阿片类药物染上毒瘾，海洛因消耗量激增。
于是，在2017年，特朗普将阿片类药物滥用定义为公共卫生紧急事件，将处理该问题的预算调高到了74亿美元，主要为了切断药品供应、治疗成瘾患者。
另一边，正是因为药物的滥用，让一家名为普渡制药（Purdue Pharma）的公司成为众矢之的。
普渡制药，图源：路透社
自1995年推出阿片类止痛药奥施康定（OxyContin）后，普渡制药在二十多年间通过无止境的虚假营销，打开了潘多拉魔盒。
2007年，普渡制药便为此付出了超过6.3亿美元的罚款，但这似乎丝毫未动摇其根基。直到去年，普渡制药因无力承受来自各州2000多项诉讼，才申请破产，实则为寻求另一种保护。
不过显然，美国政府并不会就此放过这家公司和背后的萨克勒（Sacklers）家族，欲向其索赔的金额逐步走高。最近，美司法部在最新的声明中表示，拟要求普渡制药支付超过110亿美元的刑事和民事罚款，给因奥施康定蒙受损失的个人、医院及地方政府。
令人担忧的是，起码到目前，阿片类止痛药的作用是其它药物完全无法替代的。而无论在美国境内还是放眼全球，其引起的影响可能并未就此结束。
滥用之始
在吗啡诞生前， 医生从没有什么好办法对付患者的疼痛。彼时，发达如欧美，制药行业也不过刚刚起步，能给患者保命的药都不多，止痛药无疑更难求。
更惨的是战场上的伤员。虽然我们很难亲身体会，但一系列的战争大片告诉我们，被炮火轰过的躯体，在卫生条件不好的情况下很容易大片溃烂。而这些溃烂带来的疼痛，如剜骨钻心一般，还不如饮弹自尽来得痛快。
电影La Neige et le Feu拍摄现场，图源：视觉中国
其实医生们早知道鸦片的作用——不仅能止痛，还能治疗腹泻、咳嗽等多种疾病，但毕竟作为罂粟的直接提取物效果难以保证，所以临床使用并不多。
直到1805年，德国一位药剂师从鸦片中分离出了一种生物碱，即吗啡。一时间，这款集多项功效于一身、成分又稳定的药在坊间声名显赫。
注射器诞生后，吗啡更是如虎添翼。在充满苦难的病床，或是战场后方临时搭起来的简易棚子里，一针吗啡几乎可以即时缓解剧痛，对患者和伤员来讲仿似天降福泽。
《八佰》尾声中，壮士们顶着日军火力试图度过垃圾桥，伤者甚众。另一头租界里刘晓庆饰演的赌场老板容姐，拿斧子劈开墙面后拎出来的两箱吗啡显然极为珍贵。
《八佰》中拎着两箱吗啡奔向垃圾桥的容姐
然而很快，吗啡的B面就暴露出来。
在监管缺位的年代，频繁使用吗啡的病患们一旦停药便出现严重的戒断反应：易怒、抽搐、失眠、莫名的亢奋或剧痛……瘾君子的批量诞生，这是专家和医生们没想到的。
寻找替代品的路并不顺遂。最强翻车是制药巨头拜耳在无意中合成的海洛因，比吗啡效用更强，但成瘾性也更强。这款药不能医用不说，反倒让当时美国面临的毒品问题变得更加艰巨。
而另一家药厂——杨森制药在20世纪60年代合成的芬太尼，虽然至今仍然是麻醉、止痛的常用药物之一，但同属于阿片类的它可怕在，只要0.25毫克就能要了一个成年人的命，对临床操作要求高极了。
不致瘾的有效替代药？
到了80年代，普渡制药研发的美施康定（MS Contin）以Contin为独家缓释配方，以此延长药物释放时间及药效持续时间，将吗啡制成可以口服的长效缓释药剂。这一度成为患者术后、癌症等重度疼痛的最优解之一。
在美施康定的基础上，1996年普渡制药借助Contin研发的奥施康定在上市时就带足了光环：面向非癌症类慢性疼痛，12小时长效止痛（其他羟考酮止痛药往往只有4~6小时），更安全，难成瘾……奥施康定的每一个卖点都直指医生和病患们的痛点。
不同规格的奥施康定
奥施康定改变了医生的临床用药习惯。以往，医生只会为癌症患者开长效阿片类止痛药；但2000年之后，家庭医生也会为其他慢性疼痛病患开具奥施康定。
铺天盖地的广告和媒体报道让普通人对奥施康定的效果和安全性深信不疑，很多美国人运动后肌肉酸痛可能都要吃上一粒。相比于同样缓解疼痛、且每天只需要15美分的吗啡，人们更愿意选择奥施康定，即便需要承受几十倍的价格。
据经济学人统计，上市四年后，奥施康定的销售额便已超过10亿美元，2008年后销售额稳定在20亿美元之上，巅峰的2010年则超过30亿美元。
1996年~2016年奥施康定销售额，图源：经济学人
然而，麻烦也因此再次袭来。
2001年，这款号称上瘾率只有0.5%的止痛药在美国的一个县上杀死了43人。疯狂大量摄入止痛药后，从未有过的快乐让他们无法停下：
一些人已经不再满足于喝水吞药的动作，他们嚼碎奥施康定，或仔细把药片研磨成粉捧在手中缓缓由鼻子吸入，甚至用注射器直接把药送进静脉，以获得同吸食海洛因相当的快感。
然后在过量药物带来的“极致”快乐中，一部分人的生命戛然而止。
还活着的上瘾者，则“不得不”缩短用药的间隔期。有些人想尽一切办法只为搞到几粒奥施康定，偷盗、抢劫也在所不惜。
放眼全美，这并非特例。美国疾控中心曾警告，长期服用奥施康定的患者中，有高达24%的人会出现成瘾问题。因奥施康定成瘾的瘾君子越来越多，这还拉动了海洛因的“销量”。
美国国家药物滥用研究（NIDA）所给出的数据更为直观：
4％~6％患者会从滥用处方类阿片药发展为吸食海洛因；
约80％使用海洛因的人曾滥用处方阿片类药物。
2007年，在弗吉尼亚州检察官的起诉下，普渡制药承认在奥施康定推广中使用了关于其成瘾性低于其他止痛药的错误标语，并且在培训销售代表时，引导其在阿片类药物风险方面误导医生。
最终，普渡制药被判支付6.3亿美元的民事和刑事罚款，这一额度也不过稍稍高于其一年的利润；身负命债的高管竟然只需要参加400个小时的社区劳动便草草了事。
不过，随着负面案例的不断涌现，首次判罚后的十几年间，联邦政府、受害个人及家属等陆续对普渡制药发起超过2000个诉讼。显然，意识到危机的政府不会再做这家公司背后的庇护者，判罚将极为严苛。
正因如此，普渡制药于去年年中选择申请破产，想借此脱身。
与此同时，该公司的恶被更全面地揭露出来。二十多年间，普渡制药背后的萨克勒家族明知奥施康定作为阿片类药物的致瘾风险，但仍然千方百计地通过在医学期刊刊登论文、甚至贿赂等方式说服医生将该药应用在各种疼痛症状中。
Canadian Family Physician杂志上曾经刊登的一则奥施康定广告，突出该药的止痛能力，副作用中成瘾一项被完全隐去
有患者抱怨奥施康定根本不能持续止痛12小时，可能8小时药劲儿就过了。普渡制药的销售代表就强烈鼓励医生加大用量——单次1粒不够，就吃2粒、3粒，反正成瘾风险只有0.5%，安全得很。
而实际上， 普渡制药从未对奥施康定的成瘾性等做过临床研究。
投入不大、收益不菲，闻风而来的其他药厂也仿照着普渡制药的行径，在美国掀起了一波阿片类药物“狂欢”。这些公司联起手来宣传的“关爱疼痛”，披着悲悯的外衣，行洗脑之事。
药企蓄意隐瞒危险且虚假宣传药效的做法，最终导致每年数以万计的人由于药物滥用死去，至少200万人因此染上毒瘾。
好在，事情的进展让普渡制药无法如想象中轻易脱身：
破产申请期间，萨克勒家族被发现已逐步向海外转移了过百亿美元资产，政府拟对其罚款的金额也在不断提升。
就在日前，美国司法部公布拟要求普渡制药支付最多62亿美元的刑事罚款和约50亿民事罚款，以补偿那些因药物成瘾而失去亲人的人、治疗成瘾者的医院以及将纳税人的钱花在传染病余波上的地方政府。
“马甲”渗入全球
值得注意的是，这件事情的影响远未结束，甚至还在蔓延。
为了扩大自己的利益，早在2010年美国奥施康定销量下滑前，普渡制药便将目光投向了海外，以萌蒂制药（Mundipharma）的名义进入亚洲、非洲、拉丁美洲等地区内的122个国家，包括中国。
被萌蒂盯上的国家有一个共同特征，即疼痛治疗水平不高，有让其复制普渡制药“营销神话”的土壤。如此一来，萌蒂就能让奥施康定进入世界各地的医院、药房，再造无数个同此前美国一样高收入高利润的市场。
这些普渡制药的海外分舵们往往会在当地举办所谓的疼痛培训及研讨会，邀请其在美国有合作的专家、医生演讲，吸引当地医生到场。
演讲之中，这些专家往往会先大谈特谈癌症疼痛患者及其他慢性疼痛患者所感受到的极度痛苦，从而引出阿片类止痛药在临床中使用的神妙。
紧接着，他们话锋一转，直接指出这些国家，尤其是发展中国家，缺乏对抗疼痛的有效武器——而在美国，奥施康定就是最被前沿专家称赞的那一个。
这只是个开端。由于很多国家对阿片类药物接受度并不高，譬如中国，一场鸦片战争留下的不只是一段难忘的屈辱史、被迫开放的契机，还有民众谈“阿”色变的严重抵触情绪，萌蒂的高管们会付出漫长的时间“帮助”当地医生克服他们口中的“阿片类药物恐惧症”。
有萌蒂前销售人员曾向德国之声爆料，自己的工作就是说服仍有疑问的医生在临床上开出奥施康定的处方，而且越大剂量越好。送礼、请医生有偿讲课，也是公司常用于贿赂医生的手段。
“公司一直强调一点，奥施康定这类药物无天花板效应，无论（服用）多大计量都可以。公司培训告诉我们（奥施康定的）成瘾率小于万分之三。”这也是萌蒂在各国宣传的重点。
在患者端，萌蒂则会以“公益大使”的姿态出现，或找当地的明星站台，告诉患者值得更好的治疗和无痛的享受，鼓励人们向慢性疼痛主动出击。公司还会提供优惠券，让患者低价先体验。
萌蒂制药中国官网
有些情况下，萌蒂的销售人员还会直接穿上白大褂，直接与患者一对一交流，借关心之名，行洗脑之实。
这些做法在中国的企业环境中可能算不上新鲜，但依然让萌蒂，或者说其背后的普渡制药如愿以偿。该公司曾宣称，其已占据了中国60%的癌症疼痛市场份额。
据洛杉矶时报报道，2011年~2016年，萌蒂从发展中国家获得的收入增长了800%，达到每年约6亿美元。当然这一增长包括萌蒂销售非阿片类药物产品带来的收入，但奥施康定依然是其核心产品。
这意味着，在监管不那么严格的国家，美国止痛药成瘾的惨案也可能正在复制。毕竟，大量甚至过量服用、滥用，才是阿片类止痛药成瘾、致死的根本原因。
幸运也不幸的是，我国在止痛药的使用上十分克制。“在中国，癌痛治疗不足仍是普遍存在的现象，约有70％患者的疼痛并未得到有效控制”，天津市肿瘤医院疼痛科主任王昆曾经在一次会议上介绍。
患者及家属往往担心成瘾，小疼忍一忍，实在忍不了再治；治也治得晚。中国医药报曾报道，仅有28%的癌痛患者在第一次疼痛发生后的10天内就诊，有1/3以上的患者在疼痛发生1个月后乃至半年以上方才就诊。殊不知，这样的疼痛可能压缩患者的生存周期。
同时，阿片类止痛药在我过被列为麻醉药品及精神药品，采取特殊管制，医生用药甚至过于谨慎。
但即便这样，近年来我国止痛药市场依然增长迅速。
中国化学制药工业协会数据显示，2016年中国止痛药市场增长20%，达到36亿元人民币（约合5.3亿美元），比整体药物市场增速快一倍多。而据米内网统计，去年仅中国公立医疗机构的终端止痛药市场规模便接近184亿。
不仅如此，全球范围内的阿片类止痛药厂商又不只普渡制药或者说萌蒂一家，品种也不止于奥施康定一种。
换言之，我们不得不防。
替代之难
考虑到人类对止痛的需求如此迫切且巨大，阿片类止痛药的B面又如此具有威胁性，除了监管临床药品使用外，各国科学家、医生、政府一直在尝试寻找平衡的办法。
一方面，研究人员从成瘾戒断着手，以求减轻药物过量使用后带来的后果。
这种戒断其实与戒毒无异，主要依赖于精神科医生。NIDA等机构已经在呼吁对临床医生进行更系统的成瘾戒断训练，并有意识地为患者寻找更个体化的治疗方案。目前来看，相比于真正的瘾君子，药物成瘾者还没有得到足够的重视。
在中国，也有一些戒毒中心提供针对性的家庭医生服务。他们往往要深入患者的生活，做心理疏导的同时配合药物干预，至少需要几个月的治疗时间。
在戒断药物方面，也有一些好消息。此前，美国FDA已经陆续批准了几款用于缓解成年人阿片类药物戒断反应的药物，譬如 Indivior公司的Sublocade、US WorldMeds的Lucemyra，提升事后补救的功效。
另一方面，几十年来，科学家们从未停止过对新型止痛药的探索和研究。
传统阿片类止痛药之所以高效，是因为其能直接命中红心——中枢神经系统内的阿片受体。中枢神经系统由脑和脊髓组成，就像人体的中控台，阿片受体就是其中主导镇痛的开关。
但最大的问题是，这些开关不仅分管痛觉，还有一些其它的作用，譬如呼吸抑制、致幻、调控情绪尤其是愉悦等。
因此为了改良阿片类止痛药，目前研究人员们主要尝试了两种途径：
第一，绕开中控台。譬如美国维克森林大学研发新化合物，代码AT-121。其保护机制起码已经在猴子身上得到了印证。
第二，想办法同时调动其它开关，譬如走“量子通道”来调控成瘾反应。
据美国生物技术创新组织（BIO）阿片类药物特别行动部门负责人Jeremy Levin介绍，现今只有15个非阿片类药物项目正在进行临床研究，走过临床的更是寥寥无几。渤健的Nav1.7离子通道阻断剂便倒在了临床II期。
在这种形式下，辉瑞和礼来合作的tanezumab简直称得上仅存的硕果。今年3月起，FDA正在审查作用于神经生长因子受体的tanezumab对中度至重度骨关节炎引起的慢性疼痛的抑制作用。
即便是被视作曙光的AT-121，可能也至少要在2~3年才能用于人体试验。一个现实是，自该团队2018年发表论文到现在，虎嗅尚未发现相关新进展。
进度慢的背后，是新型止痛药在技术层面和商业化层面面临的双重挑战。
从发生部位、刺激性质、痛感、强度等角度来看，疼痛包含多种类型，十分复杂。因此关于疼痛的调节会涉及许多通路和靶点，研究人员们只能一点点地尝试。
另外从商业化前景上来看，新型阿片或非阿片止痛药的研发还没有受到足够的欢迎。
一方面，这些新药不得不面对审批压力。“如果你看一下临床药物开发，在新的疼痛适应症中（非阿片类药物）获得批准的可能性很低，比正常的10％批准率（所有药物）低5倍”，Jeremy Levin告诉药明康德。也就是说，这些药物的过审率只有2%。
另一方面，新药上市后定价势必高于原有的阿片类药物。从患者的成本来考虑，新药拓展市场并不容易。BIO的报告显示，2007年~2016年间，疼痛领域药企获得的风险投资仅是癌症领域融资额的1/17。
很显然，在抗击药物成瘾的硝烟之外，横亘在人类与疼痛之间的仍是一场漫长的战争。