本文来自微信公众号：丁香医生（ID：DingXiangYiSheng），作者：天线，头图来自：视觉中国
每当我们谈及女性和死亡时，传统意义上的“女人病”乳腺癌只能屈居第八位，卵巢癌甚至都没有进入前十。
而遥遥领先的第一名，其实是我们从不会以女性作为代表的——心脏病。
图片来源：WHO
有研究人员用了长达 10 年的时间，分析了瑞典近 20 万心脏病患者的数据，得出了一个有点惊人的结论——
女性患者在心脏病发作后一年的死亡率，是男性的两倍以上。
造成这个巨大的死亡率差异的，有很大一部分原因在于女性前期的确诊困境。
一、当女性患心脏病：困于确诊，难于用药
对于心脏病的判断和确诊，男性和女性可能有所不同。
首先是女性心脏病症状的“非典型”。
同样是冠状动脉心脏病，当男性发生心梗时，很多情况是向心脏供血的三条主要动脉出现阻塞引起的，即通常所说的大血管被堵住了。症状常常被描述为胸口挤压式的疼痛、向左臂的放射性疼痛和严重的消化不良。
而女性发生心梗时，大部分是微血管出现问题，可能没有出现严重的动脉堵塞。症状也相对“较轻”，只是胸闷或隐痛，或是气短、虚弱、头晕等，而这又常常被冠之某种女性的神经质和无病呻吟。
但同样作为危及生命的病兆，男性的症状被广泛地在临床和教科书上被定义为“典型症状”，女性的症状则常常被认为是“非典型症状”。
作为“非典型症状”，不仅前期被准确识别的可能是相对比较低的，由于确诊的困难和预后的不确定性，当女性下次再出现相关症状时，很可能再次错失治疗时机。
其次是治疗用药的男女差别。
有研究表明，在最佳的生存概率下，女性的心脏病用药要显著低于男性所需的剂量。
欧洲心脏病学会（ESC）药理学和药物治疗工作组在 American College of Cardiology 上发布了心血管药物性别差异的立场文件：
其中重要的几条是这样的：
图片来源：丁香园编译 ESC 的心血管药物性别差异的立场文件
但这只是冰山一角，女性服用药物的不良反应，远远不止于心血管药物。
二、在所有药物中，女性遭遇不良反应是男性的 1.5 倍
在药物的研发过程中，确定药物剂量是非常关键的环节，合理的剂量不仅要有明确的疗效，还不能带来过于严重的副作用。
为了照顾不同的人群和病症，研究人员会研发不同剂型、剂量的药物，其中最常见的影响因素是年龄和体重。
然而很多人可能没有意识到，性别对于药物的剂量反应也会造成影响。
一个可谓凶险的例证是安眠药。
2013 年，美国食品药品监督管理局（FDA）将安眠药安必恩对女性的推荐剂量减半，因为它在女性血液中的停留时间比男性要长。
在剂量减半前的 20 多年以来，估算有 10％～15％ 的女性在服药 8 小时后，可能因血液中的药物水平过高，从而导致和增加交通事故（男性的比例仅为 3%），甚至，美国已报告了 700 多起与安必恩使用相关的机动车撞车事故。
也就是说，按照医生给“一般人”开出的处方剂量服药后，女性很可能一直都在过度用药......这导致她们第二天更可能嗜睡、产生严重的认知障碍，即使这一整天她也需要不间断地工作、学习，甚至是开车上路。
安必恩并不是唯一一款因女性承受更严重的副作用而调整剂量、或直接下架的药物：1997 年 1 月 1 日～2000 年 12 月之间，在 FDA 撤销批准的 10 种药物中，有 8 种是因为其对女性的副作用风险更大而被撤回。
除了安眠药之外，被诟病已久的，还有最常用的止痛药。
据《Brian》杂志的研究，能产生持续性痛感的男女背根神经节神经元之间是有差异的，但现在很多止痛药物的临床试验都是依托于雄性动物的结果，甚至其中 79％ 的研究是针对雄性啮齿动物的，这或许可以解释为什么大多数止痛药对女性的持续性止痛作用相对有限。
实验室研究也表明，布洛芬对男性的镇痛效果比女性更强；另一种常用的止痛药物——对乙酰氨基酚的代谢也有显著的性别差异。
同样的，在服用阿片类止痛药物后，女性总体上比男性出现更多的副作用（如恶心、呕吐）；也有研究表明，在给予吗啡后，女性出现的呼吸抑制也更为严重......
甚至，女性在围产期手术镇痛药物的使用上，也报告了更多的不良反应。
事实上，基因的差异性，尤其是染色体的差异以及激素分泌的差异，使得男女在药代动力学、药效反应上存在显著不同。
由于女性更可能比男性面临更高的血液药物浓度和更长的药物消除时间，在服用“标准”药物剂量后，女性患者的药物不良反应几乎翻倍，这也增加了女性常规用药过度的可能。
在所有药物中，女性比男性不良反应要多出 1.5 倍，在美国 20 种最常见的治疗方案中的 668 种药物中，有近一半的药品不良反应报告存在着明显的性别差异。
而在所有的不良反应中，超过 90% 的女性也经历了更为严重的症状，如恶心、头痛、抑郁、认知缺陷、癫痫、幻觉、躁郁症和心脏异常。
下面的图示是女性承担药物不良反应和男性承受的对比：
Irving Zucker & Brian J. Prendergast ：Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women
三、药物研发中，被长久忽视的女性
造成这个局面的，是长久以来，所有的药物实验、生物实验、以及与此相关的生化实验中，男性和雄性的受试者都占到了绝对的多数，而女性、雌性的受试则严重不足。即使是在女性发病率更高的疾病中——
虽然女性被诊断为焦虑和抑郁的几率是男性的两倍多，但在对这些疾病的动物研究中，只有不到 45% 的研究对象是雌性动物；
与男性相比，女性患中风的几率更高，预后也更差，但只有 38% 的动物中风研究是由雌性动物进行的；
一些甲状腺疾病在女性身上的发病率是男性的 7～10 倍，但只有 52% 的动物模型使用的是雌性动物；
尽管男性和女性在吸收和排泄药物的方式方面存在公认的差异，但对啮齿动物对药物研究几乎只使用雄性......
Males still dominate animal studies，Irving Zucker and Annaliese K. Beery
2010 年，美国神经内分泌专家 Annaliese K. Beery 和加州大学伯克利分校的 Irving Zucker 共同在 Nature 发表了一篇论文，发现在 2009 年发表涉及的动物实验中，10 个学科中有 8 个存在雄性偏向，最明显的是神经科学，雄性与雌性的比例为 5.5:1，药理学为 5:1，生理学为 3.7:1。
令人担心的还有，在三份被高度引用的免疫学杂志中，有 75% 的研究并没有说明使用的动物是雄性还是雌性。
2001 年 GAO（美国政府问责局）对 FDA 记录的审计报告称，大约有 1/3 的研究文件未能满足按性别列出结果数据的要求，近 40% 的研究文件没有包括必需的人口统计信息。
可以说，类似的全人群的药物实验，几乎所有的医学基础研究，从啮齿类、犬类到人类，都是以雄性为主导的。
Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women.
这是极其危险的。
女性通常具有较低的体重和器官大小，以及较高的体内脂肪百分比，这会影响药物的吸收和分配，还有特定的内源性类固醇激素的暴露、外源性类固醇激素、代谢酶系统的性别-特异性表达、肾清除率、胃排空时间、胃的 pH 值、血浆量、体重指数、平均器官血流量和体内总水分含量，以及月经周期中生理变化的影响，这所有的不同，最终都会以某种变量，作用于对药物的使用中。
加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员观察小鼠脑，肝，脂肪和肌肉组织中 23000 个基因的表达时 ，他们吃惊地发现，超过一半的基因表达模式存在着惊人且可测量的性别差异。
但由于此前药物的测试人群大多、甚至全部都为男性，只有在投入市场、开始被女性服用一段时间之后，药物对女性的不良反应才能慢慢浮出水面。
可这样的代价，常常是致命的——
比如沙利度胺于 1957 年在西德投放市场，主要被用作镇静剂或催眠药。随后，在甚至无女性临床试验的情况下，就被用于治疗恶心和减轻孕妇的晨吐。然而，在上市不久之后，有 5000～7000 名婴儿出生时出现了肢体畸形，这些婴儿中只有 40% 存活了下来。
女性在怀孕期间平均会服用 2.6 种药物、且许多孕妇患有哮喘，高血压，抑郁症或糖尿病等疾病，而在怀孕期间可能会出现新的健康问题，可能又会加剧旧的健康问题，在整个怀孕期间的身体也会发生变化。
但几十年来，因为伦理、成本等各种原因，几乎没有对孕妇用药进行过研究。
四、系统性的性别偏见由何而来？
在生物医学研究中，女性和非人类的雌性哺乳动物一直受到轻视。
这种研究的大前提是——将男性和女性视为生物学上的“等同体”，认为基于男性的结果适用于女性。
作为物种的代表被研究的男性，成为了“标准定义”，从男性身上得到的研究结果通常被直接应用到女性身上，并被纳入“标准”的治疗指南中，以至于任何与男性标准不同的东西都会被贴上“非典型”、甚至是不正常的标签，即使性别与药物副反应密切相关。
莫纳什大学的学者 Kate Young 认为那些女性身体与男性不同、或根本无法和男性有对照的身体组织（以子宫为例），都会被视为偏离或“不典型”的证据。
直到 20 世纪晚期，生物医学研究和医疗实践还存在着被普遍接受的“男性标准”，以及针对这种标准的保护主义。
同样，在人类生理学、解剖学或药理学的课程中，也充斥着对“典型的 70 公斤男性”的提及。
那么女性的区别是什么呢？大概就是——生殖系统不一样。
将女性与她们的生殖体等同，在医学中有着深刻的历史根源。哲学家柏拉图（Plato）以及现代医学之父希波克拉底（Hippocrates）以及当时的希腊医生对子宫非常着迷，他们认为这是解释为什么女性在身体和心理上与男性如此不同的关键。
历史的医学话语之外，更常见的观点是，认为生殖器官是人类最大的、唯一的差异来源，因为它们不同，所以它们神秘而可疑。
基于这样的偏见，面对女性产生的治疗与药物，常被称为比基尼药学——只要针对性的把那些不同的地方研究到就好，比如乳房、卵巢和阴道等。
直到 20 世纪初期，又补充发现了产生激素的内分泌系统。在医学上，这代表了男人和女人之间的另一个区别，它逐渐取代了子宫，成为所有女性疾病的主要病因。
因此，在很多女性主诉的妇科病中，她们常常会得到一些非常糟糕的医学建议——“结婚就好了”“生个孩子就好了”，或者将病因非常笼统而模糊地归纳到——“内分泌紊乱”。
另外，选择男性作为“典型”受试者，也是一笔经济账。
没有月经、没有孕育需求、没有生殖周期的男性，不需要选择与等待任何周期，对比女性研究显得更加“方便”；很多研究人员认为月经周期以及激素在整个周期中的波动，会将太多变量引入了研究，因此无法研究雌性。
也因此，增加女性研究对象只会增加费用，在经济上一定不是一个最优选择。
在美国，这种对男性的偏爱，也被旨在“保护胎儿和女性生殖潜能”的政策、指导方针和法规所强化。
1977 年，FDA 推出一项指导原则，声明不允许育龄期妇女（无论她们是否有计划怀孕）参加 I 期和 II 期临床试验，这在相当长的时间内，都使生物医药研究更加缺乏女性测试者。
直到 1980 年代中期，医学研究界才开始认识到，这些政策如何对女性的健康造成了不利影响，如何让女性长时间地无药可用。
五、改变与未来
1985 年，美国发布了《关于女性健康问题的公共卫生服务报告》（Report of the Public Health Service Task Force on Women's Health Issues），终于认识到女性的健康不仅涉及生殖功能，而且特定的健康状况在女性和男性中的表现可能有所不同：
“对妇女健康问题的研究历来缺乏，这损害了妇女可获得的健康信息的质量以及她们获得的保健服务的质量。”
在此报告发布后的一年，当美国国立卫生研究院随即制定了一项政策，要求在临床研究中包括更多女性，并要求研究人员研究药物和疾病时，需要指出药物对女性和男性不同的影响。
1998年，FDA 发布了一条规则，要求药品制造商在许可证批准之前，提供按性别、年龄和种族划分的有关药物和医疗器械安全性和有效性的数据。
1985 年的这项报告同时督促美国国家卫生研究院（NIH）发布了一项政策，建议将妇女纳入联邦资助的临床研究。
NIH 直到 2014 年才开始在临床前试验中认识到男性偏见的问题，直到 2016 年，NIH 要求其授予的任何研究经费必须包括雌性动物。
德劳因 · 伯奇在他的著作《药物简史》中提到一个关于现代药学的辛酸笑话：人们对某项论点的确定程度，与他们用于支持这个论点的论据数量成反比。
轻信是容易的，陷于思维惯性也是容易的，但现代医学与现代药学的发展，就是因为那么一点点的不确定，例如不确定“儿童只是缩小版成人”，从而推动针对儿童用药的安全性评价。
我们希望，在未来对女性的药物使用和诊治里，也能够多这么一点不确定：
比如开始质疑女性只是有生殖系统的男性的观点，比如将女性、甚至是孕妇都作为平等的生化药物实验的被试者……
为世界一半人口提供安全的用药，应该以更多的科学论据为支撑，而不是以“都一样”为由，让她们默默承担本可以避免的不良反应。
参考文献：
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