AI能帮忙破解嗅觉密码吗？

实验室里的气味颇为新奇。用行话来说，它持久留香：一周以来，这股味道一直附着在浸染的纸张上，久久不散。

对于研究员Alex Wiltschko而言，这是德州夏天的气味——西瓜味，准确地说，是红瓤白皮交界的气味。

“这是一种前所未有的分子，”来自马萨诸塞州剑桥市的Osmo公司创始人Wiltschko说。他的团队创造了这个名为533的化合物，这是他们理解并数字化气味任务的一部分。他的目标是开发一个能够检测、预测或创造气味的系统，这项工作充满挑战，正如533分子所展示的那样。“看它的结构，你永远不会猜到它闻起来是这个味儿。”

这是理解嗅觉的难题之一：分子的化学结构几乎无法告诉我们关于气味的信息。两种结构非常相似的化学物质，闻上去可能大相径庭；而两种天差地别的化学物质却可能闻起来一模一样。而且，大多数气味——如咖啡、卡门贝尔奶酪、熟透的番茄——都是由几十几百种芳香分子混合而成的，这让理解化学物质如何产生嗅觉体验的问题更难了。

另一个问题是确定气味之间的关系。要是视觉的话，光谱就是个色彩盘：红、绿、蓝及其所有的渐变色。声音有频率和音量，但轮到气味就没有明显的参数。被识别为“霜冻”的味道和“桑拿”味之间有何关联？宾夕法尼亚州费城独立研究机构莫奈尔化学感官中心的神经科学家Joel Mainland表示，预测气味是个真正的难题。

包括人类在内，动物演化出了非常复杂的解码系统，以应对庞大的气味分子库。所有感觉信息都由受体处理，气味也不例外——只是它的规模更大。人类眼睛有两种类型的受体细胞来感知光线，而鼻子则有400种嗅觉受体细胞。这些受体的信号如何结合以触发特定的感知仍然不清楚。此外，受体蛋白本身也很难研究，因此它们的外观和功能大多还是猜测。

然而，随着结构生物学、数据分析和人工智能（AI）的进步，情况开始改变。许多科学家希望，破解嗅觉密码将帮助他们理解动物如何利用这一重要感觉寻找食物或配偶，以及它如何影响记忆、情感、压力、食欲等。

另一些人正试图将气味数字化，以开发新技术：基于气味诊断疾病的设备、更安全有效的驱虫剂，以及为价值300亿美元的香精香料市场提供价格亲民或效果更佳的芳香分子。至少有20家初创公司正在尝试开发电子鼻，以应用于健康和公共安全领域。

哈佛医学院神经科学家Sandeep Robert Datta表示，所有这些都推动了对嗅觉生物学研究的激增，“嗅觉正在迎来一个高光时刻。”

嗅觉机器

即使是对专家来说，气味分子的物理性质通常也无法提供太多关于其实际气味的线索。

研究人员已经提出了一些能将结构与气味联系起来的计算模型，但早期版本往往基于范围狭窄的数据集，或者只能在气味校准到相同的感知强度时才能预测。2020年，一个研究团队报告了一个模型，该模型能够预测现实世界中混合气味之间的相似性，并正确识别出玫瑰和紫罗兰香气分子的相似度高于它们各自与印度菜中常用香辛料阿魏（asafoetida）的相似度^[1]。

先前使用机器学习的尝试虽然不错，但并不算出色。例如，当研究人员进行比赛以优选气味预测模型时，22个团队的算法只能有效预测出19个气味描述中的8个^[2]。

去年，Wiltschko的团队（当时隶属于谷歌的人工智能研究部门）与包括Mainland在内的莫内尔研究人员合作，利用人工智能发布了一张气味地图^[3]。

他们的程序通过从香料目录中输入数千个的分子结构描述以及每个分子的气味标签（如“牛肉味”或“花香”等）来训练模型。

然后，研究人员将AI系统与人类鼻子进行了比较。他们训练了15名参与者，使用55个标签（例如“烟熏味”、“热带风味”和“蜡质味”）来评价几百种气味。

由于气味非常主观，这项任务对人类来说十分困难。“没有放之四海而皆准的标准。”Mainland说。大多数气味描述也缺乏细节。例如，对于同一种气味，参与者选择了“刺鼻、甜美、烘烤、黄油味”这些词来描述。而一位调香大师在被要求描述同样的气味时，则说是“滑雪小屋，没有火的壁炉”。“这显示了差距。”Mainland说，“我们的词库还不够好。”尽管如此，人类参与者仍是提供一致气味描述的不二之选，因为人类小组对不同气味的平均排名往往是稳定的。

仅凭这些分子的结构，AI算法在预测化合物的气味方面与人类小组的平均评估相比表现出色（参见“相同又不同”），并且优于典型的个人嗅觉评估。尽管它生成的地图非常复杂，具有超过250个维度，但它能够按类型对气味进行分类，如肉味、酒精味或木质味。

来源：Ref.3

Mainland表示，算法的完整性有助于其表现。人类可能会将某种气味评为果味，但忘记将其评为甜味。而模型既彻底又有耐心，每次都穷尽所有可能性。

Mainland和Osmo团队目前正共同应对的一个挑战是，弄清模型是否可以根据成分预测化合物混合物的气味。另一个目标是让模型设计出新气味，例如模仿特定气味的化学物质，或更安全、更可持续或可生物降解的化学物质。

AI可能无法独自完成这项工作，英国雷丁大学的风味化学家Jane Parker说道，她帮助气味绘制团队进行化合物的质量控制。“模型可以给你一些可能有效的想法，”她说。但要实现创新，仍然需要人类化学家和调香师的专业知识和创造力，以及他们经过高度训练的鼻子。

神秘编码

无论是专家还是业余嗅探者，用于气味检测的生物设备都是相同的。鼻子有数百万个嗅觉神经元，每个神经元通常只表达一种类型的嗅觉受体（OR）。编码这些受体的基因家族在20世纪90年代初被发现，并因此使Linda Buck和Richard Axel于2004年获得诺贝尔奖^[4]。

这些受体类型中的每一种都可能识别一种或多种气味分子，而每个气味分子也可能被多个受体识别。人类大约有400种气味受体来响应一万亿种不同的化学物质。加州大学旧金山分校生物化学家Aashish Manglik说，这是一个极其复杂、精致且灵活的系统，而且必须如此，因为自然界的化学物质种类繁多。“制造气味的化学物质范围极为广泛。”破解嗅觉密码的重要一步是了解这些受体的结构及其如何识别化学物质。但这些受体一直很难研究。“它们是超难处理的膜蛋白。”Manglik说。许多受体在实验室的细胞中表达时极不稳定，无法产生足够的蛋白质以供分析。

科学家已经破译了两种昆虫嗅觉受体的结构^[5，6]。这些受体类型与哺乳动物体内的受体完全不同，尽管它们协同工作的嗅觉“逻辑”可能类似，纽约洛克菲勒大学研究昆虫嗅觉的生物学家Leslie Vosshall说。

去年，科学家们又解析出小鼠嗅觉系统中的两种受体结构^[7，8]。这两种受体都能感知一系列具有明显令人不悦的鱼腥味、麝香味或腐臭味的化学物质，其中许多是动物体臭的关键成分。

Manglik说，由于气味受体在实验室中很难培养，因此获取这些结构需要一些“奇特的方法”。但他加入的一个研究团队去年成功发布了人类气味受体与气味分子结合的首个蛋白质结构^[9]。

在尝试了几乎所有能找到的嗅觉受体之后，Manglik及其同事发现了一种在鼻子以外的部位（如肠道和前列腺）高度表达的受体。因此，这种受体可以在常用的细胞系中更容易地表达。这种受体被称为OR51E2，它对丙酸这种具有刺鼻、奶酪味的化学物质有反应。

嗅觉受体细胞（橙色）是一种神经元，其纤毛（红色）延伸至鼻腔内。来源：罗马第一大学解剖系P.Motta教授/SPL

借助冷冻电子显微镜，研究团队观察了丙酸如何与受体上的一个小口袋结合，以及这种结合如何改变受体的形状并传递信息。Fred Hutchinson癌症研究中心嗅觉神经科学家Buck表示，看到这一结构“真是令人激动不已”。

但嗅觉受体能够检测到的气味分子太多，因此“仅通过一个嗅觉受体的结构，我们无法得知太多信息”，北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的嗅觉生物学家Hiro Matsunami说道，他曾与Manglik合作研究OR51E2。

除了尝试培养更多的嗅觉受体，Matsunami及其同事还试图通过重编程嗅觉受体来理解它。他们利用OR51E2和二十多个类似受体的部分，制造了一些合成受体。他们将这些现有嗅觉受体的氨基酸序列进行比对，并选择每个位置上高频出现的氨基酸，构建了一个平均或者说“共识”结构。然后，他们在细胞中表达了这一结构。当他们将这一合成结构与真实的OR51E2进行比较时，发现它的外观和行为都与OR51E2相似^[10]。

接下来，他们尝试基于一种尚未公布结构的嗅觉受体OR1A1构建另一种平均受体，OR1A1能够识别包括果味、花香和薄荷味在内的一系列广泛的气味分子。他们使用计算模型来探索该受体如何与两种都带有薄荷味的化合物结合；这两种化合物与受体的结合部位不同。

研究团队认为，不同的气味分子可能以不同的方式与单一的嗅觉受体结合。这将有助于解释气味编码的复杂程度，也可能解释为何例如两种截然不同的化学物质会有相似的气味，或者为何化学结构相似的化合物气味却如此不同。举例来说，香芹酮有两种变体，它们是彼此的镜像；一种带有薄荷味，另一种则带有芫荽籽或莳萝的味道。“肯定有一种受体能够解释这种现象，”Matsunami说道。

一些研究人员正在使用机器学习来加速寻找结构及其优先结合的化学伙伴。目前科学家识别的气味分子仅与约20%的人类嗅觉受体结合。

蛋白质预测算法AlphaFold已经为哺乳动物的气味受体提出了数千种结构^[11]。而机器学习和建模则帮助Matsunami及其同事筛选了数百万种化合物，以观察哪些化合物可能与两种候选的气味受体结构结合^[12]。他们发现的一种分子带有橙花的香味；另一种则带有强烈的蜂蜜味。

Manglik表示，他们的梦想是收集有关数百种嗅觉受体及其如何与数百万种气味分子的化学性质相匹配的数据。

以嗅觉为主导

一旦气味信息被受体处理，就会传递到位于鼻梁后方的嗅球区域，然后进一步到达嗅皮层。在信息进入皮层之前的嗅觉回路已经是众所周知的，特别是在果蝇和小鼠等模式生物中。但嗅皮层则更像是一个谜。“很难弄清楚那里发生了什么。”Buck说。

许多研究人员希望了解受体信息在大脑中是如何组织的，以及哪些规则支配感知。纽约大学医学院研究嗅觉的神经科学家Dima Rinberg表示，如果了解了这一点，那么甚至无需呈现气味剂，仅仅通过重现它在大脑中产生的模式，就可能让动物感知到某种气味。

Datta表示，另一个巨大的未知领域是嗅觉系统如何与其他关键的脑回路相互作用，比如控制运动或导航的回路。有好几个实验室（包括Datta的）都对动物如何主动感知气味并靠近或远离气味感兴趣。

在一定程度上，科学家已能够在昆虫大脑中捕捉到气味与行为之间的联系。例如，以果蝇为例，科学家可以在单个系统中探索其化学结构、受体和大脑。“在昆虫中，你可以全方位地研究。”Ruta说道。

昆虫的嗅觉也与人类健康息息相关。蚊子进化到可以嗅出人类，还有许多昆虫追逐人类赖以生存的农作物。去年11月，Osmo公司宣布获得比尔及梅琳达·盖茨基金会提供的350万美元资助，旨在发现和研制能驱赶、吸引或消灭携带疾病的昆虫的化合物。

与此同时，检测气味也是一项大生意。对于某些任务和应用，“电子鼻”已有商业应用：一些电子鼻被设计用来检测食物中的异味或废水中的气味。它们得到密切研究，用作结核病、糖尿病和各种癌症等疾病的诊断工具。

但天然的嗅觉探测器仍然具有优势，即使不完全理解大脑如何处理气味，科学家也可以利用生物鼻子来改进用于安全、安保或医疗保健的化学传感器。典型的例子就是嗅探犬，它们被广泛用于检测爆炸物或毒品中的化学物质——但这些动物训练成本高昂，而且它们的检测能力也有限。

Rinberg的团队旨在将动物嗅觉与数字气味检测相结合。他们在小鼠身上开发了一种鼻-计算机接口^[13]，利用电极记录小鼠嗅到不同的化合物的嗅球信号。研究人员可以从神经活动中解码出气味的性质，然后利用这些模式在自然条件下识别这些气味。他们开发的设备现在正由Rinberg联合创立的初创公司Canaery进行开发，该设备保留了动物嗅觉的精确度，而无需研究人员训练动物进行反应。“生物鼻子作为化学检测器还是不二之选。”Rinberg说，“整个机制是很难超越的。”

尽管生物能力出类拔萃，但许多科学家梦想着有一天数字气味传感器能与其他感官的传感器相媲美。“智能手机可以进行图像和音频识别。”Ruta说，“但嗅觉方面还没有这样的技术。”

而且，虽然研究人员知道生物鼻子的工作原理，但他们仍有许多悬而未决的问题。对于Buck来说，简单的问题可能反而难以寻找答案。她说：“要能了解自己如何感知特定气味分子就好了。”比如大脑是如何在鼻子之外产生出玫瑰花的感觉，又如何将其与鱼腥味区分开来。“大脑里如何发生这一切？没有人知道。”她说，“我们还没有技术来弄清楚这些。”

参考文献：

1.Ravia，A.et al.Nature588，118–123(2020).

2.Keller，A.et al.Science355，820–826(2017).

3.Lee，B.K.et al.Science381，999–1006(2023).

4.Buck，L.&Axel，R.Cell65，175–187(1991).

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6.del Mármol，J.，Yedlin，M.A.&Ruta，V.Nature597，126–131(2021).

7.Guo，L.et al.Nature618，193–200(2023).

8.Gusach，A.et al.Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.07.07.547762(2023).

9.Billesbølle，C.B.et al.Nature615，742–749(2023).

10.de March C.A.et al.Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.11.16.567230(2023).

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12.Jabeen，A.，de March，C.A.，Matsunami，H.&Ranganathan，S.Int.J.Mol.Sci.22，11546(2021).

13.Shor，E.et al.Biosens.Bioelectron.195，113664(2022).

（原文以The biology of smell is a mystery—AI is helping to solve it标题发表在2024年9月3日《自然》的新闻特写版块上）