本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：奇点糕，题图来自：视觉中国
刚刚，抗新冠病毒药物Molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482），获得了英国药品和保健产品监管局（MHRA）的上市批准，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者。
这意味着人类终于有了第一个对抗新冠病毒的口服药物。
英国MHRA的这次审批是基于3期临床试验（MOVe-OUT）的中期分析结果。
从研究结果来看，在高危、不需要住院的轻度到中度新冠肺炎患者（体内至少有一种风险因子预示其可能发展成危重症）中，与对照组相比，口服Molnupiravir将患者住院或死亡风险降低约50%，死亡风险降低100%[1]。
由于试验数据过于优秀，在与美国FDA协商后，这个研究的招募工作被提前终止。
Molnupiravir化学式
估计很多人都不知道，全球累计新冠肺炎确诊病例已经超过2亿了。
新冠疫苗的诞生，在一定程度上遏制了新冠肺炎在全球的蔓延，让无数人免于感染新冠病毒以及因感染而死亡。然而抗新冠病毒的药物的研发一直滞后。
时至今日，获得美国FDA批准上市的抗新冠病毒药物，只有用于治疗重症住院新冠感染者的瑞德西韦。
不过，瑞德西韦的疗效有限，3期临床研究ACTT-1的最终结果显示：接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间缩短了5天[2]。值得一提的是，在第29天时，基线时需要吸入低通量氧气的患者获益更大，安慰剂组的死亡率是13%，而瑞德西韦组是4%（HR，0.30）[2]。
很多研究人员认为，对付新冠病毒要“早下手，下重手”。因为随着患者的病情加重，治疗难度变大，药物的疗效也变差。因此，开发对早期感染有效、价格低廉、且可及性强的药物，显得尤为重要。
实际上，在新冠疫情爆发早期，科学家就马不停蹄地在筛选任何有可能对抗新冠病毒的药物。
新冠病毒
Molnupiravir就是科学家努力的产物。
Molnupiravir最初是由埃默里大学全资拥有的非营利性生物技术公司Drug Innovations at Emory （DRIVE）开发的，目的是治疗由蚊子传播的委内瑞拉马脑炎病毒感染。
2015年的时候，DRIVE的首席执行官George Painter将Molnupiravir提供给范德堡大学的病毒学家Mark Denison，测试Molnupiravir抗冠状病毒的效果。结果Molnupiravir表现不俗，对SARS和MERS等多种冠状病毒都有较强的抑制效果[3]。
新冠疫情爆发之后，DRIVE将Molnupiravir授权给制药公司Ridgeback Biotherapeutics，由Ridgeback Biotherapeutics和默沙东联合开发。
就在去年，研究人员在雪貂身上的研究表明，Molnupiravir不仅能抑制新冠病毒的复制能力，还能抑制病毒从受感染的雪貂向未受感染的雪貂传播[4]。
几乎在同一时期启动的3期临床试验MOVe-OUT，也在今年的10月1日发布了前文提到的中期分析数据。
具体来看，在接受治疗29天后，在Molnupiravir组有7.3%的患者住院（28/385），没有患者死亡；而安慰剂组有14.1%的患者住院或死亡（53/377），其中患者8名死亡[1]。
更厉害的是，从分析结果来看，Molnupiravir对Delta变种、Gamma变种和Mu变种等新冠变种表现出了一致的疗效。
从不良事件发生率来看，Molnupiravir组和安慰剂组的任何不良事件发生率分别为35%和40%，药物相关不良事件的比例分别为12%和11%，因不良事件而停止治疗的比例分别为1.3%和3.4%[1]。
总的来看，对于高危、不需要住院的轻度到中度新冠肺炎患者而言，Molnupiravir安全有效。
新冠病毒的生命周期
Molnupiravir与瑞德西韦一样，都属于核苷酸类似物。因此，它们都有机会插入到新冠病毒的RNA中去。
尽管是同一类药物，Molnupiravir与瑞德西韦的抗病毒机制并不相同。
之前有研究表明，瑞德西韦主要与ATP竞争[5]。也就是说，在RNA的合成过程中，RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）会在原本该加入ATP的地方，加入瑞德西韦，瑞德西韦直接卡在RdRp和模版RNA之间，导致RNA的合成终止，病毒的复制随之终结。
简单地说，新冠病毒是被瑞德西韦“卡死”了。
核苷酸类似物前体药物的作用阶段
而Molnupiravir则不一样，它的作用机制与瑞德西韦相比至少有两大不同。
第一处不同是，Molnupiravir的结构非常灵活，它不仅能模拟CTP，还能模拟UTP，也就是说Molnupiravir会同时与CTP和UTP竞争，随机插入到新冠病毒的RNA中[6，7]。
虽然Molnupiravir也会插入到新冠病毒的RNA之中，但是Molnupiravir不会“卡死”RdRp，而是让RdRp完成新冠病毒RNA的合成[6，7]。这就是第二个不同之处。
乍一看Molnupiravir好像没能抑制新冠病毒的复制。实际上，新冠病毒崩溃的伏笔已经埋下了。
要知道，无论Molnupiravir插到RNA的何处，它都是一个点突变。当Molnupiravir插入的足够多之时，新冠病毒就崩溃而亡了。
对于这种抗病毒机制，研究人员称其为“致命诱变”。
致命诱变的过程
值得一提的是，由于Molnupiravir导致的突变是随机的，新冠病毒很难对这种抗病毒方式产生耐药性，临床前的基础研究也证实了这一点[6，7]。
这种“致命诱变”的抗病毒方式，也让一些研究人员有所担心，怕它会影响DNA的合成，带来一些安全问题。由于目前还没有相关的安全性数据发布，我们还不确定这种担心是否有必要。不过，默沙东的首席科学官Daria Hazuda认为，只要按计划用药，这个药物它就是安全的。
插入后的配对
那么Molnupiravir有没有可能遏制新冠疫情的发展呢？
在研究人员看来，至少有两个关键问题要解决[8]。
第一，从目前的研究数据来看，新冠感染者需要在感染早期使用Molnupiravir，这对于很多诊断能力不足的国家而言，非常有挑战性。
第二，Molnupiravir的价格并不便宜。据了解，美国政府已经同意以12亿美元的价格购买170万个疗程的Molnupiravir，这样算来，一个疗程的费用超过700美元。虽然比瑞德西韦和抗体便宜了很多，但是对大部分国家来说，这个价格还是太贵了。好在制药企业正在寻求解决的办法。
总的来说，即使抗新冠病毒的特效药真的出现了，还是得靠全世界各个国家通力合作，只有全球都实现早诊早治，才能真正遏制新冠疫情的蔓延。
毕竟在全球性疫情面前，人类是一个命运共同体。
参考文献：
[1].https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/
[2].Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020;383(19):1813-1826. doi:10.1056/NEJMoa2007764
[3].Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020;12(541):eabb5883. doi:10.1126/scitranslmed.abb5883
[4].Cox RM, Wolf JD, Plemper RK. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol. 2021;6(1):11-18. doi:10.1038/s41564-020-00835-2
[5].Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Götte M. Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. Viruses. 2019;11(4):326. Published 2019 Apr 4. doi:10.3390/v11040326
[6].Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, et al. β-d-N4-Hydroxycytidine Is a Potent Anti-alphavirus Compound That Induces a High Level of Mutations in the Viral Genome. J Virol. 2018;92(3):e01965-17. Published 2018 Jan 17. doi:10.1128/JVI.01965-17
[7].Kabinger F, Stiller C, Schmitzová J, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol. 2021;28(9):740-746. doi:10.1038/s41594-021-00651-0
[8].https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1
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