本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《《细胞》封面重磅：中国科学家发现减肥新途径！局部热疗让脂肪“化敌为友”》，头图来自：unsplash
肥胖是糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌症等疾病的重大风险因素，严重危害人类健康。根据世界卫生组织的数据，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。而在中国，成年人群的肥胖率超过16%，肥胖已经成为迫切需要解决的公共卫生问题。
近年来，脂肪棕色化受到了研究者的广泛关注。这个过程能促进产热和能量消耗、改善机体糖脂代谢，因此成为治疗肥胖的潜在途径。
新发现的米色脂肪（beige fat）就与这一过程密切相关。这类脂肪在静息时表现出白色脂肪的特质，但在寒冷或β肾上腺素受体激动剂的刺激下，表现出棕色化潜力。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖与代谢性疾病的重要组织靶点。
尽管冷刺激或β肾上腺素受体激动剂是激活米色脂肪的有效方法，但这些方法在人体中作用有限，并且可能会导致心血管疾病等潜在的副作用，危害身体健康。因此，科学家需要找到新靶点和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪、对抗肥胖。
在一项发表于《细胞》杂志的最新研究中，华东师范大学生命科学学院马欣然研究员、徐凌燕研究员携手上海交通大学附属第六人民医院胡承教授与华东师范大学生命科学学院张强研究员，报道了米色脂肪局部热疗激活产热，减轻肥胖并改善代谢紊乱的作用和分子机制。同时该论文被选为《细胞》的封面故事，将于3月17日正式刊出。
▲《细胞》3月刊封面论文设计图：局部热疗促进白色脂肪棕色化，改善代谢健康。封面创意取自Pheonix故事（希腊神话的不死鸟和郭沫若先生笔下的凤凰涅槃传说）。白色脂肪经历热疗（Hyperthermia）后发生棕色化转变，迸发出能量（Pheonix），为人类带来健康。（图片由论文通讯作者提供）
“代谢性疾病治疗中采用药物的靶向治疗，常常由于药物开发的难度、脱靶效应和潜在副作用等而面临困难。这项研究的结论提示我们，局部热疗治疗肥胖和代谢病可能具有操作简便、副作用小、效果明显等优点。” 马欣然研究员点评道。
在前期研究中，马欣然/徐凌燕团队发现，热休克转录因子1（HSF1）在米色脂肪和骨骼肌中可激活线粒体关键基因Pgc1α及其下游代谢程序，而利用雷公藤红素激活HSF1，能够促进小鼠能量代谢、增强代谢组织线粒体功能，实现改善肥胖及糖脂稳态的目标。不过同样有研究指出，在HSF1之外，雷公藤红素还可能作用于其他靶点。因此，找到新的靶向性策略来有效激活脂肪中的HSF1，成为了研究的关键。
鉴于HSF1在热激下被激活的特性，研究人员将目光转向了热疗法。作为一种治疗手段，热疗法古已有之。中国古人早已使用药物熏蒸、艾炙、火罐等方法治疗疾病，热疗技术更是具有广泛的临床应用。近年来，桑拿、热瑜伽、热水浴等热疗法也已被证明能在一定程度上改善代谢。然而，全身的热疗可能会增加神经系统与心血管疾病风险，并且尚不清楚米色脂肪是否参与热疗带来的代谢获益。
因此，马欣然/徐凌燕团队联合张强研究员，决定通过局部热疗来安全、有效地激活米色脂肪。为此，研究团队注射了由聚多巴胺纳米颗粒构成的光热水凝胶。这种水凝胶受到红外光照射时，能按照目标温度精准升温，从而实现米色脂肪在温和温度下（41±0.5℃）高效的局部热疗。
随后，研究团队检验了局部热疗对脂肪组织及整体代谢的影响。他们发现，局部热疗不仅促进体外培养的米色脂肪细胞产热，在小鼠和人体中的局部热疗也足以激活脂肪组织产热。
▲局部热疗在体外组织和生物体内实验中，均能促进脂肪棕色化（图片来源：参考资料[1]）
这项研究还证实了局部热疗用于减肥的安全性和长期有效性。他们发现，长期局部温和温度的热疗可在不影响中枢交感神经系统和免疫系统的情况下，抵抗和治疗肥胖、改善胰岛素敏感性和肝脏脂质沉积，并且不产生明显的副作用。
接下来，研究团队进一步探索、完善了HSF1代谢调控网络。利用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-Seq）技术，作者在全基因组范围内筛查了米色脂肪中HSF1直接调控的靶基因，并将焦点锁定为HSF1的下游分子：异质性胞核核糖核蛋白A2B1。随后他们在小鼠体内分别过表达和敲减A2B1，验证了HSF1正是通过促进A2B1转录发挥调控作用。
进一步的体外研究表明，A2B1通过维持脂肪组织中的多个关键代谢基因的mRNA稳定性，促进白色脂肪棕色化和能量代谢。这些结果证实了局部热疗通过激活HSF1，促进A2B1转录，维持关键代谢基因mRNA的稳定性，促进米色脂肪棕色化，改善肥胖及代谢稳态。
▲该研究工作示意图（图片来源：参考资料[1]）
最后，为了评估HSF1与人类代谢性状的关联性，马欣然/徐凌燕课题组联合胡承教授，通过万余人的基因组变异分析，发现HSF1突变体p.Pro365Thr与人群中多种代谢性状的改善关联，如较低的BMI、血清甘油三酯水平、胰岛素敏感性等。并且这一功能性突变能够在细胞和小鼠中促进A2B1的表达，说明HSF1在人类代谢中也发挥着重要作用，靶向HSF1-A2B1的治疗方法将具有重要临床意义。
总的来说，该研究创新性地发现除了寒冷刺激，米色脂肪可以通过HSF1感应局部温和热效应并激活产热，安全有效地抵抗和治疗肥胖，并改善胰岛素抵抗和肝脏脂质沉积等代谢紊乱。此外，该研究首次在基因组层面发现HSF1-A2B1转录轴，进一步完善了HSF1代谢调控网络；并在上万人群的研究中明确了HSF1与代谢性状的关联性，从而为干预肥胖提供了新靶标和新策略。马欣然研究员表示，未来研究团队将计划合作开发相关可穿戴设备，在代谢病人群中开展长期实验，以明确局部热疗的代谢获益效果。
该研究以华东师范大学为第一单位，与上海交通大学附属第六人民医院合作完成。华东师范大学马欣然研究员、徐凌燕研究员、上海交通大学附属第六人民医院胡承教授、华东师范大学张强研究员为该研究共同通讯作者，华东师范大学博士后李雨、副研究员王冬梅为该研究的共同第一作者。该研究得到华东师范大学李大力研究员、程义云教授、上海交通大学附属瑞金医院王计秋研究员大力支持和协助。该研究受到国家自然科学基金委优青和面上项目、国家重点研发计划、上海市科委等基金资助。
参考资料：
[1] Yu Li et al.， Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity. Cell (2022). https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.004
本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队