本文来自微信公众号：瞭望 （ID：OutlookWeekly1981），作者：于雪、魏雨虹、帅才，原文标题：《前沿 | 全球猪心移植第一人去世，异种器官移植攻守何从》，头图来自：视觉中国
在存活约两个月后，接受全球首例猪心脏移植手术的患者戴维·贝内特于3月8日去世。
实施该手术的美国马里兰大学医学中心9日发布消息称，在术后几周，贝内特体内的移植心脏运转良好，没有排斥反应迹象。他与家人一起生活，接受了帮助恢复体力的物理治疗。但数天前贝内特的病情开始恶化。医院在明确其没有康复希望之后，给予了贝内特姑息治疗。贝内特临终前几小时仍能与家人交流。
贝内特被成功植入异种器官的消息，曾被一些人视作缓解人类供体器官短缺的希望，其突然离世让这一美好愿景重新经受理性反思。选择异种器官移植（属于异种移植的一种）有哪些先决条件和评判标准？异种器官移植在医学上又存在哪些潜在风险？面临哪些伦理争议？
尽管异种器官移植仍有诸多需要审慎观察之处，但医学技术领域的每一次失败都是人类向前迈进的重要尝试。
2020年6月13日，空军军医大学西京医院心血管外科主任刘金成（左一）与团队成员共同进行猪 - 猴异种心脏移植手术 张懿楠摄
一、“冒险”的原则
马里兰大学医学中心称，贝内特于去年10月首次到该中心就医，当时只能卧床，依靠体外生命支持系统——体外膜肺氧合（ECMO）维持生命。他的病情不适合接受常规心脏移植手术。在接受猪心脏移植手术前，贝内特被充分告知了移植手术风险，这一手术是试验性的，具有未知风险和益处。
贝内特的异种器官移植手术风险和益处未知，医生“冒险”的原则又是什么？
首都医科大学附属北京安贞医院北京心脏移植及瓣膜外科诊疗中心副主任医师郭可泉说，临床同种器官移植的准入标准，一般是患者如果不做器官移植手术可能在一年内死亡，异种器官移植准入对应的情况肯定更为紧急，“要是不做，很快就会去世”。他表示，也存在患者曾经做过同种器官移植，免疫系统被激活，再做则会很快出现免疫排斥，这种情况也可考虑异种器官移植。
中南大学湘雅二医院心血管外科周新民教授认为，选择对患者启动异种器官移植这项紧急程序，应当满足以下条件：
1. 患者有不可逆的终末期器官衰竭，经系统完善的内科治疗或常规手术无法治愈；
2. 在有禁忌症或严重并发症的情况下，患者不能通过植入人工肾、人工肝、人工心等疗法进行短暂辅助或长期治疗；
3. 同期缺乏合适的同种供体器官；
4. 患者的预期寿命以小时或天来计算。
异种器官移植在美国仍属实验性疗法。贝内特能使用该疗法，依据的是美国食品药品监督管理局（FDA）的“同情使用”条款，即当患者面临严重或危及生命的医疗状况，且仅有实验性疗法这一种选择的时候，就适用这项条款。
北京大学医学部医学伦理与法律学系副主任刘瑞爽告诉《瞭望》新闻周刊，进行异种移植必须符合程序合规的要求。首先要从适应症，即手术适合运用的范围、标准上考虑。其次要明确告知病人手术的风险及获益，征得其同意。再次，应组织伦理委员会评估，不仅是临床医生，参与评估的成员还应包括社会学、伦理学、法学等方面专家，进行全方位综合评估。
当前多个国家及国际组织均对异种器官移植临床试验设置了限定条件。其中最重要的是，必须确保非人动物器官移植入人体内，对病人具有有利的风险-受益比，即移植后的动物器官能够发挥正常生理功能，跨物种感染和免疫排斥可得到很好解决，使病人受益。一个共识是，要加强对异种器官移植临床试验的监管，对违规的异种器官移植临床试验或临床应用，必须采取行政或司法手段加以惩处。
据了解，目前我国猪心脏瓣膜已广泛应用于人体临床，猪角膜的临床应用已开启，猪胰岛和皮肤异种移植也已进入人体临床试验阶段。猪的心脏、肾脏等大器官移植则面临更多难点，还处在动物实验阶段，涉及临床异种器官移植的相关法规并未成形。
刘瑞爽表示，我国对异种器官移植虽没有明确的法律条文，但针对医学临床试验以及试验性治疗，还是有相应的原则性规定及伦理原则的。未来，在证实异种移植的生物安全性、移植有效性、技术可行性的基础上，设定更加细致的程序和规则，对全链条、全流程进行有效监管，将是推动异种器官移植走向标准化的助推器。
在云南出生的世界首只近交系克隆猪（2010年1月19日摄）。它的培育成功对于建立疾病动物模型、开展异种器官移植研究等领域意义重大 秦晴摄
二、“光明的前景”
探索异种器官移植具有迫切的现实需求。
据不完全统计，全球每年约200万人需要器官移植，而器官捐献数量远低于需求。在我国，等待器官移植和获得器官移植的比例达到30∶1，每年有几十万病人因等不到器官移植而死亡。
马里兰大学医学中心的手术，是世界上首次使用基因编辑猪器官移植治疗人类终末期疾病。这让一些因人类供体器官缺乏不得不面临死亡的患者看到了生的希望。
“猪-人心脏移植手术是一场医学革命。”主持培育医用供体猪的中国科学家、中南大学湘雅三医院首席专家王维教授向本刊记者说，患者的去世令人遗憾，但手术将为进一步的异种器官移植研究提供极有价值的科学数据。
多位受访专家表示，相比同种器官移植，异种器官移植面临异种病毒传播、受体对植入器官更严重的免疫排斥、成倍免疫抑制剂量带来的风险、植入器官功能兼容性等难点。
对猪-人器官移植手术而言，猪的基因组携带内源性逆转录病毒，移植到人体后可能有“毒性”。2015年，在哈佛大学从事基因组研究的青年科学家杨璐菡团队利用CRISPR技术，敲除了猪基因组中62个可能有害的基因，并在2017年宣布培育出世界首批不携带内源性逆转录病毒的“猪1.0”，解决了猪器官移植到人体内可能导致病毒传染的风险。
另外，猪器官可能在患者体内引发严重的免疫排斥反应。目前科学家通过基因编辑技术可以敲除导致免疫排斥反应的相关基因，同时插入人类免疫、凝血、炎症调节的相关基因，以期有效抑制异种器官移植的排斥反应。
周新民告诉记者，受体对移植物的排斥反应，按速度可分为三种：超急性排斥反应，发生在术后数分钟至24小时内，必将导致移植失败；急性排斥反应，发生在术后数天至数月内；慢性排斥反应，发生在术后数月至数年。
周新民说，这次的手术，在术后最关键的48小时内，患者未发生异常，顺利度过了超急性排斥反应阶段。“似乎令人看到了光明的前景。至于判断是否发生其他排斥反应，则需要后续研究与详细学术报告”。
王维说，除免疫排斥，植入的异种器官功能是否可以长期维持也需要长期观测。另外，必须防范过度免疫抑制治疗、成倍免疫抑制剂量导致的受者免疫体系严重受损。值得期待的是，这次手术代表异种器官移植有望为患者提供过渡手术，争取可能获得人类供体心脏的时间。
郭可泉认为，对临床异种器官移植是否取得成功的评判，难以横向用已经发展成熟的同种器官移植标准去评价，需要纵向比较，看这次结果比以前的异种器官移植取得的进展。“在人类供体器官短缺的大背景下，这次手术是器官移植领域一次非常有意义的探索”。
三、步步为营
可供移植的器官短缺、供不应求是全世界普遍面临的难题。在这样的背景下，异种移植虽然前景可期，但其存在的医学风险、伦理风险等使其推进仍需谨慎。
“科学研究永远是螺旋式前进。”周新民说，这次猪心移植手术充分说明，人类在异种器官移植上，还有一段非常艰辛的路要走。
国际上从上世纪90年代开始研究猪的异种器官移植。猪作为家畜和人类长期共存，携带严重危害人类的微生物概率相对较小，猪的器官组织结构、生理功能和大小与人体器官相近，因此，国际科学界普遍认为选用猪的器官进行异种器官移植可操作性更强。
郭可泉认为，不同组织、器官，基于其免疫原性、功能差异，在异种移植难度方面有较大差别。国内异种移植进入临床阶段的顺序先是胰岛、角膜，接下来可能是移植需求更迫切的心脏，然后是肾脏，肺脏异种移植则更难攻克。
王维表示，国内异种器官移植中的心脏、肾脏移植有望率先进入临床研究。转基因猪器官到猴的异种移植实验显示，移植心脏的泵血功能和移植肾脏的泌尿功能均可以在受者体内长期存在，其所使用的抗排斥方案也是临床上可接受的。肝脏由于需要编辑的基因较多，异种移植困难较大，需要临床前研究显示移植肝在灵长类动物受者体内存活6个月以上，方能进行临床研究。肺和小肠异种移植的难度则更大。
“在灵长类动物身上的实验表明，没有排斥发生的情况下，猪的器官理论上可以实现人体器官功能。”郭可泉说。
但周新民表示，肾脏、心脏不单是“透析”或动力器官，同时也是内分泌器官，“异种器官植入后有没有此功能，现在还不清楚”。
周新民表示，就目前而言，异种移植要想进一步推广，需解决以下问题：定型的、更成熟的基因编辑动物面世，使动物器官更类似于人类器官；完善熟练的移植手术技巧；免疫抑制剂的药物优化，具备对最佳免疫抑制剂和最佳使用剂量的判断；对免疫排斥反应、内源性病毒的妥善监测和处理；相关伦理和法律的完善。
郭可泉认为，要想解决上述问题并非易事，异种器官移植进入临床阶段需一步一步谨慎推进。首先，移植要在灵长类动物受体身上取得满意效果，比如器官功能保持一年以上；其次，需在脑死亡患者身上进行试验；最后，才能考虑推到下一步的临床研究甚至应用。在他看来，美国此次猪心移植手术对供体猪进行10处基因编辑，“现在看来可能还不够”，依然要继续推进相关免疫研究。
2018年3月28日，广州九龙实验动物基地，科研人员与“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪合影。经过四年努力，由我国科学家领衔的国际研究团队首次利用基因编辑技术（CRISPR/ Cas9）和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪 中科院广州生物医药与健康研究院供图
四、科技的边界
异种器官移植的深入发展，还需直面巨大的伦理争议。
自英国作家玛丽·雪莱1818年创作著名科幻小说《弗兰肯斯坦》，这本描述被生物科技制造的“科学怪人”的书，就以对生命本质的追问不断唤起后人对科技伦理的思考。
首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆胰脾外科副主任医师李先亮告诉本刊记者，从多年器官移植临床经验看，会发现一些目前无法解释的现象，比如受体之前不存在的生物特点和习性，在移植后出现改变。这意味着，移植进入人体的器官，有可能携带供体的某些基因，其可能在受体体内发挥作用，甚至进一步遗传给下一代。“尽管目前尚无确凿证据，但面对质疑，医学界必须清醒认识到所有可能面临的伦理挑战和社会风险”。
刘瑞爽认为，接受器官移植手术后，受体性情的改变可能受到器官状态改善、用药、心理等多因素影响，目前科学上没有证据认定植入的器官导致患者出现异样变化，但也没有证据完全否定这一点。
郭可泉说，目前猪、牛瓣膜移植到人的临床应用案例可按百万计，不管是动物心、肾等器官还是瓣膜等组织，移植入人体后，其细胞“只会脱落，不会增殖”，没有医学证据证明这些脱落的细胞会对受体产生影响，也没有证据证明人类基因在术后受到供体基因影响。不仅如此，脱落后的“游离DNA”不会与精子、卵子交融，所以不涉及遗传给下一代的问题。“但是，如果移植入一些能够增殖的细胞，比如把猪的干细胞移植到人体做骨髓移植，那么受体的整个免疫系统就要受到猪的基因库影响”。
周新民认为：“来自异种供体的遗传物质会在什么时候、以什么方式在宿主体内表达，是否会遗传给后代，是否会对人类进化造成不良影响，都是要进一步探讨的问题。”
针对猪-人心脏移植手术，也有声音提出：接受猪心移植，是否会影响受体对自我的定义？
对此，刘瑞爽表示：“移植了一个猪的器官，并没有改变人的本质，人类的基因在患者身体中是主流。另外，他有人的认知，不能因为移植猪心便否定他的人的本质。但存在一种极端情况，比如给人移植猴脑，这就动了人类认知功能的基础。因此，从伦理角度看，大脑是不能移植的。”
李先亮表示，对于接受异种移植后受体自我认知等伦理问题，他自己会“保有非常谨慎的态度”。他说：“生命从出生走向死亡是自然规律，为了延长生命可使用哪些科技手段，边界在哪里，值得深思。”
此外，异种器官移植或许只是解决问题的可能方向之一。受访专家表示，异种器官移植之外，用含有活体细胞的“生物墨水”3D打印人体器官，利用患者自体细胞培养器官等技术也在同步发展，都将为解决器官供求失衡问题做出有益尝试。
郭可泉进一步表示，人类社会知识的扩增，在一定程度上意味着需要更长的人类寿命来传承文明。“至于运用科学技术打破对原有生命长度的限制到底有没有意义，目前掌握的科技还远远未到讨论这个问题的时刻。等到人类能活到150岁的时候，再来探讨它也不迟”。
本文来自微信公众号：瞭望 （ID：OutlookWeekly1981），作者：于雪、魏雨虹、帅才