本文是 王川: 从长期国债的悖论到胆固醇的悖论（上）和 王川： 从长期国债的悖论到胆固醇的悖论 （中）的续篇。本文来自微信公众号：investguru（ID：investguru），作者：硅谷王川，题图来自：视觉中国
1. 美国乃至整个世界对于高脂肪饮食的误解和之后造成肥胖，糖尿病的蔓延，一个转折点在 1980年，美国农业部“食物和营养服务处”（USDA），推出饮食结构的指导建议：建议少食用脂肪，尤其是饱和脂肪的食物。原因是认为高脂肪食物导致高 LDL 和心脏病。
2. 1980年之前，美国 30岁以下的肥胖者 （bmi >30）， 占对应人口比例不到 10%。2006年接近 20%。45-64岁之间的肥胖者，1980年之前低于20%，到 2006年接近 40%。
3. 为什么会有这样的后果? 加州大学旧金山分校 （UCSF） 学者 Robert Lutsig 指出，为了迎合低脂肪的饮食风格，但同时还让食物更可口，食物公司加入更多果糖，还有反式脂肪（取代饱和脂肪）。高果糖浆（High-fructose corn syrup、简称HFCS），是一种由玉米淀粉制作的甜味剂，单位价格比蔗糖便宜一半以上。
美国以前从古巴进口大量蔗糖，1961年猪湾事件后美古贸易终断，HFCS 自然成为成本最低，阻力最小的选择。糖和反式脂肪的大量使用，增加胰岛素抵抗，增加对食物的饥饿感，形成恶性循环，人越来越胖，并增加心血管疾病风险。
4. 按照 Robert Lustig 的说法，可以消化的碳水化合物分三类：第一类是单糖，如葡萄糖或果糖 （fructose） ; 第二类是双糖，包含蔗糖，麦芽糖（啤酒里的），乳糖；第三类是淀粉，就是一串葡萄糖分子的聚合物。但只有前两种糖可能造成龋齿，因为口腔细菌只能利用那些可以发酵的自由的糖分子。
果糖在新陈代谢中生成尿酸，减少体内的一氧化氮，而一氧化氮对血管起到放松作用，它的缺失会导致高血压。果糖的更大危害是影响细胞线粒体正常运作，导致肝脏积累大量脂肪，然后体内胰岛素抵抗，感觉更饿，吃更多，形成恶性循环。
5. 葡萄糖分子是六元环结构，更稳定；果糖是五元环结构，容易被打破，糖化反应 （glycation） 速度是葡萄糖的七倍。果糖分解出来的甲基乙二醛（methylglyoxal） 甚至会把糖化反应速度提高到葡萄糖的 250倍，导致细胞内糖化反应产生的损坏的蛋白质无法被及时清除。这是加速细胞和器官衰老的重要因素。
6. 含果糖 （fructose） 高的食品饮料：果汁，可乐和碳酸饮料，蜂蜜，甜葡萄，萨拉酱果酱，各种糖果蛋糕饼干，波霸奶茶，珍珠奶茶，星巴克的焦糖玛奇朵，各种冰淇淋，等等。各种爽文鸡汤文类似果糖和碳水化合物，焦虑情绪类似胰岛素抵抗 （越焦虑，就越喜欢读煽动起情绪的鸡汤文，然后更焦虑），间歇性断食类似深度思考。深度焦虑和烦躁的杠精，类似一种精神上的糖尿病。
7. 把饱和脂肪和心血管疾病建立起因果关系的主要推手是生理学家 Ancel Keys （ 1904-2004年）。 Lustig 形容他是营养学界的特朗普，一旦形成某个结论，会无从不用其及的推动其偏见，用各种手段攻击对手。
8. Keys 认为饱和脂肪导致高胆固醇是心脏病的罪魁祸首， 而英国学者 John Yudkins 1972年出书，认为糖是罪魁祸首。双方长期辩论，后来大家认为 keys 胜出，这直接导致了 USDA 1980年推荐的低脂肪饮食建议。
9. 为什么 Keys 会在辩论中胜出? 主要一个原因是他当时掌握了一手的大数据。他从1958年开始搞了所谓 “七国研究”（美国，芬兰，荷兰，日本，意大利，南斯拉夫和希腊）总共跟踪调查接近 13000名 40-59岁男性的饮食习惯对心血管疾病的影响，连续跟踪五十多年，1978年第一次发布研究成果。Yudkins 没有自己的独立大数据，自然难以服众。
10. “七国研究”在五十年代属于开创性的研究，但它同时也因当时的客观条件限制存在一些严重问题。第一，经费和研究成本是个大问题。一些欧洲国家没有参与此研究，主要是因为缺乏经费和社区的兴趣。因为缺乏经费，美国的队列 （cohort） 在追踪五年后不得不放弃。有的社区被选择成为研究对象，最重要的原因是当地居民自愿配合参与的比例较高。
第二，因为研究成本的因素，很多因子缺乏精确化的个体大数据，一万多名调查对象来自十六个不同的队列 （cohort）， 每个队列平均样本数目低于一千，而统计分析是基于队列的均值而不是细颗粒的个体数据：好比把身高两米的巨无霸和身高一米五的武大郎归同一队列，取其身高均值一米七五。统计模型只能在十六个粗颗粒的数据点和病症之间做有限的归因分析。
第三，上世纪五十年代各国的饮食结构，和现代人高卡路里，大量精加工食物的饮食结构差别很大 。
第四，五十年代的研究对象中大部分人 BMI 在 25 上下，少数人略微超重，而不是像今天漫山遍野都是 BMI >30 的大胖子。因为整体体重数据变化不大，极少数超级瘦子 （ BMI < 18） 的心脏病概率比普通人大一些，所以1980年的追踪研究报告居然得出了“体重和心脏病负相关”的结论！（参见：Ancel Keys: seven countries study， an evidence-based response to revisionist histories， by KD Pett ）
11. Keys 的研究本质是一种寻找相关性的“流行病学研究”（ epidemiology）， 但他的一个伎俩是，一旦先入为主的把其相关性的结论等价于因果性，他就要求所有挑战其观点的人，先自证因果性 （而自己的观点是无需随机双盲实验的自证的公理） 。
12. “Epidemiology”中文翻译成“流行病学”，其实不太贴切。它是一个“研究特定人群中的健康状况或事件的决定性因素和分布状况，以及应用到对健康问题的控制的学问”。不仅仅包括传染病，还包含各种慢性病。
13. 因为随机控制实验成本太高，所以往往搞了很多观察性研究。但如果不理解各种认知偏差，不理解干扰因素 （confounding variable） 等等基本概念，很多论文可以从各种角度断章取义，获取对自己有利的结论。而外行人对此完全没有辨别能力。因为技术手段的限制，没有办法直接精确迅速检测病人动脉壁上的斑块发展的程度，只能采取这种别扭的旁敲侧击的方法。但这已经比星座命理之类的迷信强多了。
14. 七十年代初， 美国德州达拉斯的医学研究者 Michael Brown 和 Joseph Goldstein 的研究，发现了肝脏回收脂肪酸的机制 （他们后来因此获得1985年诺贝尔医学奖），第一次确认了低密度胆固醇脂蛋白（LDL） 和 LDL 受体的运作机制，确认了食用脂肪会增加 LDL， 也确认了 LDL 在血液中的浓度和心脏病的相关性。
因为高脂肪饮食导致 LDL 增加，因为高 LDL 和心脏病发作几率表现相关性， 所以高脂肪饮食导致心脏病，Ancel Keys 是正确的！
15. 于是，一场席卷全美的降脂肪饮食。抗心脏病的运动，从八十年代初，轰轰烈烈的展开了。高脂肪饮食有害，高 LDL 有害，成为先入为主，不再需要自证的公理，深入主流医学界的叙事体系。
16. 但是，食用脂肪分几种：饱和脂肪、单不饱和、多不饱和、Omega-3、Omega-6、反式脂肪。真正对心血管有危害的是反式脂肪 （trans fat） 和Omega-6。反式脂肪得名是因为分子内碳碳双键的氢以反向方式排列，反式脂肪因是人工合成的结构，无法被细胞线粒体吸收，会增加体内胰岛素抵抗和 LDL， 2019年才被美国 FDA 彻底禁止。
17. 动脉内膜的间隙平均大约 26纳米。LDL 的微粒又分两种，小而密的叫 sdLDL， 大约在 19-20.5纳米之间。更大的微粒在 20.6-22纳米之间。很多研究表明 sdLDL 和心血管疾病的相关性大于 LDL 本身， 但是 sdLDL 测量需要使用核磁共振技术，成本高，缺乏海量的临床数据，所以此结论还没有被医学界主流完全接受。
18. 80% 的血液中的 LDL 属于那种体积较大漂浮起来的分子，对心血管的影响是中性的，食用脂肪增加的 LDL多属于这类。真正可能进入动脉的影响心血管疾病的是那种小而密的 sdLDL， 而大量精加工的碳水化合物 （如面包. 各种糕点甜食）的摄入，会增加 sdLDL。可参见2010年第一作者为 Pati Siri-Tarino 的论文 “Saturated fat， carbohydrate， and cardiovascular disease”。
19. 真相是复杂和迂回的。Keys 得到100岁高寿，Yudkins 学术辩论失败后，离开教职，郁郁不得志，1995年不到85岁时去世。
20. 基金经理有意无意的夸大自己回报的一个常用伎俩是，只宣传回报最好的那一个基金，其它亏钱的九个一概不提。生物统计学家歪曲真相的一个常用伎俩是：不支持自己结论的研究数据给藏起来，只发表支持自己结论的数据。
21. 明尼苏达州 1968到1973年对九千名精神病院和养老院的病人做随机测试，测试组把饮食中的饱和脂肪换成玉米油里的亚麻酸。测试组的胆固醇平均下降 13%，但没有任何证据显示心血管疾病风险下降，反而，胆固醇每下降 30 mg. dl， 死亡率增加 22%。
22. 因为此数据不支持调查者的理论，所以结果被藏起来，四十年后被调查者的儿子发现，2016年发表论文。标题是“ re -evaluation of the traditional diet heart hypothesis， analysis of recovered data from minnesota coronary experiment ”第一作者是 Christopher Ramsden。此时，Ancel Keys 已经驾鹤西去十二年了。
23. 一般来说看到一只蟑螂，肯定还有十个蟑螂你没看见。有一篇尘封四十年的研究数据重见天日，后面至少还有十篇不支持某个主流叙事理论的报告被锁在抽屉里，也许永远无法被公开。
24. 按照第一作者为 Lee hooper的2019年的一篇论文，“Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease”， 综合十五个随机临床试验的数据，五万六千实验者。大意是减少饱和脂肪摄入会降低心脏病风险 17%，但是需要 5、6个人连续四年少吃饱和脂肪，才能减少一起心脏病发作的事件。而且全因死亡率没有变化。
25. 不是所有医生都是心脏病专家，都能理解这里面的各种复杂微妙的细节。当主流叙事一致认为高 LDL 是心脏病的罪魁祸首，那么降胆固醇的神药“他汀”，成为整个医疗体系最自然，对医生而言最保守，最不用冒险，阻力最小的选择了。
26. 按照美国心脏协会的 Pooled cohort equation 计算，未来十年内心脏病的风险如果在 7.5%以上，就建议医生让病人用他汀。
27. 医学领域有个名词叫 “未发病预防”（primary prevention） 和 “已发病预防”（secondary prevention）。 有调查表明，他汀服用五年后，“未发病预防”和“已发病预防”对于延长寿命的效果只有三到四天， 换句话说，平均可以多苟延残喘三到四天。（摘自 “A statin nation” by Dr Malcolm Kendrick）
28. 但根据 Peter Dingle 博士2011年的文章，他汀的作用被严重夸大了。比如说一个随机双盲实验，对一万个重症病人，使用他汀的那一组死亡率 6.7%，用安慰剂的那一组死亡率是 9%，那么他汀的疗效是 2.3%左右。但药厂会用所谓“相对风险”的概念，宣传为死亡率降低了 26%，严重夸大了他汀的实际效果。如果把他汀的各种副作用考虑进来，就会发现实际经济价值可能没有想象那么大。
29. 长期使用他汀的副作用包括：增加糖尿病风险 （每万人增加 75 例），增加出血性中风的风险 （每万人增加 7.5 例）， 增加肌肉损伤的风险 （每万人增加 5 例），等等。
30. 我猜测如果把几万名 60岁以上重病的老头老太拉过来，教其中一半人每天靠墙站桩 30分钟，可以立竿见影的出汗和神清气爽，和对照组相比，效果肯定要比只能延长四天寿命的他汀好，而且基本没副作用。可以参见笔者的老文章（王川: 太极站桩是精神抖擞的灵丹妙药 – 再谈如何定量化地提高自己）
可惜这种临床测试，恐怕永远拿不到足够钱来支持研究。
31. 他汀是个每年四百亿美元的大生意，有四十多年的历史，积累了海量的临床数据。整个医疗系统从制药公司、医院、医生等等全都深陷其中。要改变其叙事体系的惯性，难！
本文来自微信公众号：investguru（ID：investguru），作者：硅谷王川