本文来自微信公众号：偶尔治愈 （ID：to-cure-sometimes），作者：陈怡含，监制：李晨，题图来自：视觉中国，原文标题：《刚出生时的几滴血，能改变遗传病孩子的结局吗？》
一根锋利的三角金属针刺向婴儿皱巴巴的后脚跟，护士挤出第一滴血，轻轻擦掉，然后将第二滴血抹在一种特殊的卡片上。
在美国，几乎每个婴儿在出生后 1～6 天都会经历这个过程。卡片被送往各州的实验室，进行数十种代谢物的分析，以筛查一系列遗传性疾病。
新生儿筛查至今已有 60 年的历史，不止一个国家的公共卫生官员评价其为“最有意义”“最成功”的公共卫生政策之一。
美国是最早实行该政策的国家，也是筛查疾病数最多的国家之一。每年约有 400 万名婴儿接受筛查，其中 1.25 万被诊断为 29 种“核心疾病”之一，许多孩子因早期干预而受益。
然而，这些并不能充分概括家长和医护面对阳性结果的复杂心理和行动。
社会医学学者斯蒂芬和玛拉在加利福尼亚州的一个新生儿筛查随访中心进行了 3 年的田野调查，追踪了 75 个初筛阳性家庭的就诊经历，并深入访谈了政策推动者和临床医护。
在《拯救婴儿？新生儿基因筛查之谜》一书中，他们展示了技术的不确定性如何重塑医患互动，影响人们对“正常”的理解和对未来的期待。随后提出了一个问题：这项宣称“拯救婴儿”的政策，究竟能在多大程度上改变孩子们的结局？
两个版本的故事
在一众记者前，蕾妮·拜奥掏出一张 20 美元的账单，展示了新生儿遗传代谢病筛查所需的费用。
她是一位小有名气的美国演员，和丈夫、导演兼演员斯克特·拜奥是这场发布会的召集者。他们的女儿贝利·拜奥曾在新生儿筛查中收到疑似戊二酸血症 Ⅰ 型（GA1）阳性的结果，GA1是一种罕见的遗传代谢病，严重时可能导致脑损伤甚至死亡。
危机解除后，这对明星夫妇成立了一个以女儿名字命名的基金会，以增强公众对新生儿筛查的认知，并帮助有机酸血症患儿。
2008 年，斯蒂芬和玛拉的研究步入第二个年头，拜奥夫妇进入了他们的视野。在基金会启动的发布会上，拜奥夫妇呼吁立法者实施更大范围的新生儿筛查。不久，他们又举办了慈善拍卖，第一位受益者是个 5 岁的 GA1 患儿，她所在的州当时并未将 GA1 纳入筛查。
拜奥夫妇带女儿参加宣传新生儿筛查的活动。
和公众一样，借助媒体，两位作者很快熟知了这个充满积极能量的故事。
次年，他们访问了拜奥一家，20 个月大的贝利抓着一只海绵宝宝玩偶迎接了他们。通过访谈，他们得知了故事的“后台”版本：
在贝利出生后的第 5 天，拜奥夫妇得知她的新生儿筛查结果有些异常，电话那头的护士没有透露太多，而是敦促他们带孩子去复检。
在等待最终结果的 10 周里，这个新的小家庭濒临崩溃。
斯克特不敢和孩子产生联结，他完全不想抱孩子：“因为我觉得她马上就要死了，我不想打开心扉，然后余生都在受苦。”
蕾妮则进行了艰难的心理建设，准备放下一切照顾孩子。遗传咨询医生说，如果贝利在 6 年内不遭遇代谢危机，或许还有几分机会。蕾妮因此决定在婴儿房度过 6 年：“我准备好了让每个人都戴上口罩再进来……我是不会离开的。”
为了预防“症状”，他们给女儿服用膳食补充剂。每一次去买药，蕾妮都觉得“像是确认一遍我的孩子真的生了病”。
重压之下，她只坚持了 6 周的母乳喂养就放弃了。当时贝利体重较轻，儿科医生建议补充一种蛋白质，这将拜奥夫妇推入两难的境地——如果贝利真的患有 GA1，这种蛋白质会恶化病情。
蕾妮说：“我觉得自己是一个失败的母亲。”
她和斯克特的婚姻也岌岌可危。婚前两年，他们从未有过任何形式的摩擦，但在等待结果的日子里，她甚至觉得如果孩子真的患病，自己可能要成为一个单亲妈妈了。
如果他们没有明星身份，以上种种很可能被简化为假阳性数据库中的一条数据，它就是关于那段灰暗经历的唯一官方记录了。
苯丙酮尿症筛查：“侥幸”的成功？
拜奥夫妇开启与新生儿筛查有关的公益事业时，这项政策已经在美国实行了 46 年。
最早被筛查的疾病是苯丙酮尿症（PKU），这是一种发病率约为万分之一的氨基酸代谢病，通常在患儿 3～6 个月大时出现神经异常、毛发浅淡、汗尿鼠臭等症状，主要的治疗手段是采用低苯丙氨酸的饮食，若不及时治疗，会严重损害智力和运动能力。
人们普遍认为其缘起于微生物学家罗伯特·格思里的研究，他有一个刚出生就智力发育迟滞的儿子，还有一个被诊断出 PKU 的侄女。他原本的研究方向是癌症，后来转向 PKU 筛查，并活跃在全国智障儿童协会的地方分会。
上世纪 60 年代，他和助手发明了一种抑菌试验，用新生儿的足跟血进行 PKU 的症状前诊断。这为大规模筛查提供了可能——此前，唯一的方法是检测尿布中新鲜尿液的苯丙酮酸水平，仅在婴儿出生后 6～8 周可靠，而那时脑损伤可能已经发生了，因此不适合全民性的筛查。
当时恰逢肯尼迪总统大力支持减少智力发育迟滞，批准使用联邦资金资助相关研究。1962 年，儿童局就资助了一个试点项目，使用格思里试验为 29 个州的 40 万名婴儿进行 PKU 筛查。
医学界的反对声四起：且不论这个新发明的试验准确性如何，当时对于 PKU 的原理不甚了解，低苯丙氨酸饮食疗法的有效性也还是未知数（直到筛查启动 5 年后，才有研究确认尽早启动该疗法能使患儿长期受益）。
即便如此，筛查还是很快得到推广。截至 1965 年，即试点项目启动 3 年后，50 个州中已有 27 个强制执行筛查，到了 1973 年，名单中又增加了 16 个州。
格思里起到了不小的作用，作为发起者，他绕过了持反对意见的专家，与立法委员、媒体接触，并借助自己在智障儿童协会的力量推动立法。一些 PKU 患儿的家长也扮演了相似的角色，美国国家科学院一份 1970 年代的记录显示，医学界与病友组织的拉锯影响了 12 个州的立法委员。
还有一些运气成分：马萨诸塞州在筛查的前 1000 名新生儿中就检出了第一例 PKU，接着又在 5.2 万个样本中检出了 9 例。它成为美国第一个立法要求新生儿筛查 PKU 的州，也是唯一一个医学界没有组织起来反对筛查法案的州。
然而，后续该州又筛查了 5 万人，才出现第 10 例阳性。如果发现第一例 PKU 也需要这么久，很难说人们是否还会对筛查如此热忱。
华盛顿特区的情况则相反，在筛查的头 3 年，没有一名新生儿被诊断出 PKU，因此卫生官员决定将这部分资源挪作他用。
此后的数十年，越来越多的疾病被纳入新生儿筛查。各州囊括的病种不尽相同，在 21 世纪初，最少的有 3 种，最多的有 36 种。
2000 年，美国各州新生儿筛查情况。数据来源：2000 年美国儿科学会新生儿特别小组，图源：《拯救婴儿？新生儿基因筛查之谜》
2005 年，美国卫生资源与服务管理局召集了一个特别小组，让其推荐一组病症，以期统一各州。最终有 29 种“核心疾病”和 25 种“次要疾病”入选。新生儿扩大化的浪潮涌起，5 年后，所有州强制筛查的“核心疾病”都超过了 27 种。
现在看来，PKU 是一个能完美论证新生儿筛查益处的疾病：它的发病机制已知，有行之有效的治疗方法，且越早开始治疗越好，对于出生后立刻治疗的患儿，所有不良后果的可能性都大大降低。
但在筛查启动时，人们对这些并不完全了解，因此一些学者称 PKU 筛查的成功带着“侥幸”。
其他被列入新生儿筛查的疾病，有多少和 PKU 相似？根据美国医学遗传学学院的报告，仅有 3 种。
挣扎在“中间地带”的“准病人”
拜奥夫妇清楚记得，女儿第一次检测的结果中，GA1 的标志物浓度是 0.35μmol /L，恰好是当时规定的临界值。
医生无法确认贝利是否患病。他们重新检测了贝利的血液和尿液，这次血检结果有所升高，但只超过了临界值一点，依然无法下定论。最终给出答案的是基因检测，这是当时的普通人无法轻易获得的资源。
新生儿筛查检测出了一群生化指标落在正常区间之外的人，但他们并不一定患病。作者将这些摇摆在患病与健康之间的人称为“准病人”，他们研究的 75 个家庭，超过半数都是这种情况。
“准病人”在筛查启动之初就出现了。1974 年前，因为格思里试验的准确性不够理想，为尽量避免假阴性，阳性结果的临界值被设置得很低，假阳率一度达到了 90%。一些孩子采用了较长时间的低苯丙氨酸饮食后才被排除，因过少摄入这种必需的营养而影响了健康。
后来被纳入筛查的疾病也经历过这个过程。临界值的确定需要参考过往的病例，一些疾病比 PKU 还要罕见，累积的病例太少，使得早期的临界值不够科学。
随着筛查的推进，检出了数量远超预期的“患者”。医学界对疾病的认识增加，从而调整了临界值。比如，2010 年 GA1 的标志物临界值从 0.35μmol /L 改为 0.6μmol /L。如果贝利晚两年出生，拜奥夫妇不会接到筛查结果异常的通知，也就不会经历“地狱般的 3 个月”。
不确定性是医学的常态，新的技术固然能解决一部分问题，但也会带来新的不确定性。
迈克一家的经历充分体现了这一点。他与贝利一样，在新生儿筛查中被怀疑患有 GA1。第二次检测时，血清中的标志物浓度正常，但尿液中的数值是正常值的 6 倍。
医生提出了基因检测的选项，但也提前向迈克的父母说明：如果没有检测出任何突变，或者两种已知的相关突变都被检测到，结果才是有意义的。如果只检测到一种已知突变，则无法确定他是携带者，还是“可能存在一种未被证实的突变”，从而有很大的概率患病。
迈克正是第 3 种情况。医生决定再次检查生物标志物的水平，让迈克的父母非常迷惑：这和前两次做的血检不是同样的检查吗？
医生语气犹疑：“是的，我们是想看看浓度是否有下降，如果下降，迈克患病的风险可能会降低，他可能只是一个携带者。”
书中没有给出迈克的结局，只是暗示，这次检测的结果依然是不确定的。
“准病人”的家长们整日浸泡在惶恐中，并投入很多精力执行预防措施，虽然没人能肯定孩子是否真的需要。
一项发表在《美国医学会杂志》的研究发现，收到过假阳性结果的患儿母亲有着更大的育儿压力，此外，尽管主观汇报并未显示出她们更担心孩子的健康，但一个客观的参考是，她们将孩子送医的次数比对照组高出一倍。
“准病人”的家庭关系也在经受考验。一位母亲向作者表达了自己的愿望——和丈夫单独约会一次。他们的孩子处在确诊的“中间地带”，这位父亲深陷焦虑，不放心其他人照顾孩子，甚至连妻子都不信任。因此，孩子出生的一年多，这对夫妇从未单独外出。
即便得知假阳性，一些家长依然无法放松，难以被说服放弃预防措施。
一位母亲等了 5 个月才被告知是虚惊一场，她的孩子曾被怀疑患上 MCADD，因为相关酶的缺乏，该病患儿在饥饿时不能通过脂肪酸氧化提供能量，约四分之一的孩子首次发作即导致死亡，因此要严格控制禁食时间。这位母亲在危机解除后依然感到担忧，坚持每两小时母乳喂养一次，搞得自己身心俱疲。
孩子们的结局改变了吗？
拜奥夫妇成立基金会后，每个月都会在网站上重点讲述一个有机酸血症患儿的故事。这些孩子所在的州没有将有机酸血症纳入筛查。文章情感充沛，常见的总结是，“如果他们出生在筛查这些疾病的州，大概已经获救了”。
在各国的新生儿筛查宣传中，这种强调挽救生命的感人故事比比皆是。其中似乎暗含着一个逻辑：只要接受筛查，孩子的结局将发生巨变。
复旦大学主攻医学人类学的副教授朱剑峰指出，这些故事一次次强化着对“技术希望”的建构，是一种“制造神话”的叙事。而医疗日常中的不确定性，往往被过滤掉了。
作为一项公共卫生政策，新生儿筛查被决策者推行的初衷是降低死亡率和致残率。
毋庸置疑，仅在美国，每年就有成千上万的孩子因筛查而更早开始接受治疗，减缓了病情的进展。着眼全球，这一数字或达数十万。但《拯救婴儿》的作者也指出，扩大化筛查启动的前后几年，美国的婴儿死亡率在世卫组织的排名一直是 30 位左右，没有太大变化。
尽管将时间轴拉长，2000～2020 年，美国的婴儿死亡率从 6.9‰ 下降到 5.4‰，但新生儿筛查在其中发挥了多大的作用，不少学者对此保持着审慎的态度。
一方面，如前文所述，待筛查疾病中与 PKU 情况相似的寥寥无几。其中至少有 15 种，早期干预仅能预防部分不良后果，许多患儿的大脑、卵巢等器官仍会有长期并发症。还有一些疾病，人们对其早期干预的效果仍知之甚少。
书中的医护坦言，对于有着最严重后果的疾病，新生儿筛查或许缩短了确诊时间，但并不会对结局产生什么影响。而另一些被筛查出来的孩子，可能终其一生也不会出现症状。这时常令他们感到受挫，怀疑自己工作的价值。
尽管采样在出生后的一周内进行，在一些家长看来，结果依然不够“及时”。书中半数出现症状的孩子，在拿到结果前已在接受正确的治疗。每年，加州有数十名患儿在确诊前死亡。
另一方面，新生儿筛查是一项平等的权利，但不同家庭在获取后续医疗服务上的不平等，并不会随之消除。
公共卫生只覆盖初筛的费用，后续的资助颇为有限。在扩大化筛查启动的第 3 年，加州检出的阳性增加了 30%，且提交的后续检查超出预期，公共卫生部不得不采取措施控制成本，比如必须在州承包的实验室做基因检测，否则只能选择化验，以及对多数疾病进行定性而非定量的检测。
不同的医疗保险影响着孩子的就诊轨迹。很多时候，医生在得知保险状况后会突然放弃安排检查——“算了，我们永远得不到授权的。”
部分疾病的治疗依赖特定配方的医疗食品。有的保险不能报销这些食品，有的虽然报销，但需要保险公司的事前批准，人们时常会卡在这个流程上。
书中的营养师将其描述为一场“战斗”，从医生、营养师到家长，“每个人都要战斗”。不停地写信、打电话，被接连推到别的部门也不放弃。但战败是常态，结果是自付不菲的费用，这并非每个家庭都负担得起。
有时，交通问题也会成为筛查发挥预期作用的阻力。随访中心集中在大城市，给一些来自乡村、家境不好的就诊者造成了困难。
书中一个孩子的死亡，背后就包含了种种获取资源的障碍：
迭戈是墨西哥移民家庭的孩子，他在新生儿筛查中被诊断出 GA1。医生对他严密随访，调整母乳和配方奶粉的比例。但他还是在半岁时病倒，反复癫痫发作，被直升机紧急送往学术医院才转危为安。
此后，迭戈成了医院的常客。出行是大问题，他们家没有车，每次随访中心约在下午 3 点，需要上午 10 点出发，而回家时已是夜里 8 点半，还出现过因为交通而放弃赴约的情况。
随着迭戈渐渐长大，他不再享有一些公卫政策的支持。比如满一岁后，无法再获得由妇女、婴儿及儿童营养计划提供的配方奶粉。医生被迫做出了饮食调整。没过多久，不可逆的神经损伤已非常明显，他没有支撑就坐不住，而且完全不会说话。
平时，迭戈一家要更多地同本地的医疗机构打交道，那里的医疗水平欠佳。迭戈的一次入院经历，后来被认定是本地医院放置胃管的位置有误所致。
20 个月大的时候，迭戈死在了本地的急诊室。人们无从得知，如果他住在学术医院附近，结局是否会有所不同。
可见，新生儿筛查提供了一个预警，这是挽救生命的第一环，而能否连接到后续环节，以及后续环节的可得性和质量，也至关重要。
早在上世纪 90 年代就有学者发出警示，以筛查技术为绝对优先，期待基础设施和服务后来迎头赶上，似乎冒进了些。
新生儿筛查的未来
14 年前将拜奥夫妇拉出泥潭的基因检测，如今对于普通人已不再遥远。如何将这项技术更多、更妥善地应用于新生儿筛查，近几年被广泛讨论。
人们显然更审慎了。这与更高的伦理要求有关，也有成本与收益的考量——
2005～2009 年，加州的新生儿筛查费用约为 2.31 亿美元，每确诊一个真阳性的平均费用超过 30 万美元，这还不包括后续的重复检测和其他医疗服务。
而基因检测的成本比目前的方法高得多。决策者必须直面的质疑是，这份投入是否一定程度上“牺牲”了其他与儿童健康有关的计划。
2017 年，全球基因组学与健康联盟对新生儿基因筛查提出了一系列建议：首先，这种筛查要聚焦于儿童期发病的疾病，避免检测成年后发病的疾病，且待筛查的疾病要有行之有效的早期干预方法。
其次，解读报告需要广泛了解每个受试基因的非致病性/致病性突变，应建立一个公开数据库，提供相应的信息，并记录筛查带来的知识更新。数据库中包含被筛查者的基因信息，需要以保证隐私的方式呈现。
此外，除非有充分证据表明基因检测有更高的敏感性、特异性，否则不能取代已有的筛查方法，只能作为补充。
近几年，美国医学界提出了一种阶段性的基因筛查模式，其特点是不在刚出生时检测全部项目，而是在不同的发育阶段分次进行。同时随着孩子年龄增长，逐渐将其纳入知情同意的流程。
这种模式可能会加重管理成本，一种解决思路是，将筛查的时机融入其他已有的儿童公卫服务中，比如疫苗接种、小学入学前的听力视力筛查等。
随着筛查进一步扩大，其强制性或许会受到更多挑战。
最初规定强制筛查，是考虑到 PKU 的后果比较严重，治疗又不复杂。如今，一些人开始考虑纳入更多与疾病关联不甚明确的突变，或者治疗更具侵入性或效果更差的疾病。这种情况下，是否要交还一部分选择权？
关于家长知情同意的争议存在了数十年。最早格思里等人绕过了这个问题，后来绝大多数州的规则是“隐性同意”，除非家长主动表达拒绝，否则默认同意筛查。但 1975 年的一份资料显示，许多家长并没有听说过这个项目，也就不知道自己有权拒绝。
由此还延伸出干血样的非法使用问题。新生儿的足跟血被长期储存，许多家长并不知情。这是一个丰富的样本库，在未征得同意的情况下，一些样本被用于儿童白血病、孕妇摄入重金属等研究，或被转移到法医数据库，甚至有个别州向制药公司出售血样，从中获利数百万美元。
2009 年起，一些家长就此提起诉讼。在得克萨斯州，就有约 500 万个干血样被销毁。公众对知情同意的讨论度大增，并在此后修订新生儿筛查法案时积极发声。
有专家认为，未来可以尝试分类管理，对于一部分检测，给予家长选择权，另一部分则沿用现在的规则。
拜奥夫妇的基金会仍在运转。去年，斯克特在社交媒体发帖：“我的女儿出生时，筛查 GA1 的州仅有 17 个。13 年过去，已增加到近 30 个。”
他很欣慰，自己和妻子贡献了一份力量。
参考文献
1. （美）斯蒂芬·蒂默曼斯、玛拉·布赫宾德著，高璐译，《拯救婴儿？新生儿基因筛查之谜》，华东师范大学出版社，2020 年
2. 朱剑峰、董咚：《技术希望、个人选择与文化叙事：生殖领域基因检测的民族志研究》，《世界民族》，2018 年第 1 期
3. Jan M. Friedman， Martina C. Cornel， et al. Genomic Newborn Screening: Public Health Policy Considerations and Recommendations. BMC Medical Genomics， 2017
4. Lonna Mollison & Jonathan S. Berg. Genetic Screening: Birthright or Earned with Age? Expert Review of Molecular Diagnostics， 2017
5. Laura V. Milko， Julianne M. O’Daniel， et al. An Age-Based Framework for Evaluating Genome-Scale Sequencing Results in Newborn Screening. The Journal of Pediatrics， 2019
6. Leslie Ann Frankel， Stacey Pereira， Amy L. McGuire. Potential Psychosocial Risks of Sequencing Newborns. Pediatrics ， 2016
7. 周文浩、赵正言：《基因组测序技术应用于新生儿筛查：临床实践的机遇和挑战》，《中华儿科杂志》，2021 年第 59 卷第 7 期
本文来自微信公众号：偶尔治愈 （ID：to-cure-sometimes），撰文：陈怡含，监制：李晨