出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
题图｜视觉中国
医药界的年中让利“大放送”落幕。
治疗高血压、心绞痛的新晋“销冠”硝苯地平缓释片（II），最低价中标价2.1元/瓶，单排那价格4.2分，相比最高有效申报价0.476元，降了91%以上。
流感“神药”奥司他韦单片价格降到了1元钱以下——东阳光药的产品0.99元/片，相比最高限价，降幅就有84.65%，如果按照原来的采购价，降幅也将近93%。
连曾经高不可攀的小分子靶向药，如今价格也大幅降低。本次集采涉及的4款靶向药，单片/粒价格平均18元，部分产品价格甚至降到了5元以内——先声药业的甲磺酸仑伐替尼胶囊，3.2元/粒，这比集采规则制定者预设的108元限价还低了97%！
而且价格咬得很紧。根据行业透露消息，帕立骨化醇降价92%，177元/支降价到15元/支，报价18元的产品都没能中选。
在7月12-13日开标的第七批国家药品集中带量采购（简称：“集采”或“国采”）中，60种畅销药大降价。平均降价48%，按照约定采购量来算，预计每年可以节省185亿元。
官方数据显示，2018年以来，国家医保局组织下，已经有294种药品，通过以价换量的形式大幅降价。前5批集采的218种药的平均降幅都在52%以上。按照国家医保局的统计，仅这些药品已经为医保基金和患者减轻至少2600亿元的负担了。
在漫天的降价、中选“喜报”中，迅速推进的仿制药替代进口原研药进程，也令部分患者对药品质量产生了担忧。降价的原因究竟是什么？低价仿制药真的不如高价原研药吗？
“天价药”杀到“地板价”
“医保谈判和集采的降价效果很明显。”
北京市时代九和律师事务所律师、与癌共舞论坛总法律顾问韩晓晨告诉虎嗅，以肺癌一代靶向药吉非替尼为例，原来没有进医保的时候550元一片，一个月16500元，一般拿到慈善赠药，基本上已经花了10万元以上了。这几年经过医保谈判、集采几轮降价，现在每月患者自付费用只要两三百块钱。经济负担大大减少了。
从官方公布的第七批集采中选结果看，大批价格较高的药品，都给出了令人咋舌的超低价格。
比如：消化系统重磅药奥美拉唑钠注射剂，原来单支价格最低也要2.46元，集采后原来的底价成了“天花板”，新的底价是哈尔滨三联药业的产品每支价格0.694元，比矿泉水更低。
“史上最强乙肝药”富马酸丙酚替诺福韦，被病友们称为“TAF”，是慢性乙肝抗病毒一线推荐用药，其原研药是吉利德的韦立德，刚上市的价格是1180元/瓶，进医保后降到540元/瓶，仍然价格较高。
中国有近3000万乙肝患者，治疗率只有11%，其中不乏因为经济原因无法用药的情况。
本轮集采中，这种药的第一顺位中选者，也是报价最低的企业，齐鲁药业已经将其价格拉到了9.6元/30片的新低，算下来每片的价格只有3毛2分钱。相比原研药的价格，真的是连零头都不到，这也可以减少因经济原因无法及使用药的情况。
靶向药更不用说。进口仑伐替尼最初价格20000元/盒，舒尼替尼刚进入中国一盒46000元，罗氏的第一代靶向药厄洛替尼曾经卖到640多元一片，进医保以后也要将近200元一片……
这些都曾是令中国患者窒息的“天价药”，纳入医保之后，也因为价格高、挤占药占比等原因难以进医院，难以惠及患者。
新的中选结果显示，国产仑伐替尼单粒最高价格不超过30元、厄洛替尼每片只需要几块钱，舒尼替尼单粒价格也只需要二三十块钱。竞争压力下，进口药业不可避免会降低价格。这样一来，医院和患者用药压力都势必大大减轻。
而在这些成绩的背后，集采的竞争越来越激烈了。
虽然过去几年，在集采之下，国内企业一片哀嚎，但是实际行动上，布局仿制药一致性评价，剿杀起竞争对手来，还是毫不手软的。
据insight统计，第七批集采中，竞争企业在5家以上的有54个。这些产品中，竞争者超过10家的就有14个品种，其中的7个品种有多达13家的企业参与竞争。
前述提到的降价典范，都是兵家必争之地。
其中竞争最激烈的奥美拉唑钠注射剂，有28个产品参与竞争；有“史上最强乙肝药”之称的富马酸丙酚替诺福韦有19家企业同台竞价；进口原研的仑伐替尼、阿法替尼、厄洛替尼、舒尼替尼的原研药，也分别有10家、7家、7家、5家本土企业环伺。
备受关注的流感特效药奥司他韦，也有14家企业入围。
国家医保局公布的数据显示，平均每种药品都有5.4家企业中选。这个数据既反映了供应的稳定性，也可见竞争之残酷。
一贯在集采中杀伐果断的齐鲁制药、扬子江药业和石药集团等本土大佬，都有至少10个以上的品种进入集采——最多的齐鲁制药手握17个重磅品种。
就连一直对集采观望，一度对一致性评价并不积极的恒瑞医药，2021年一年，也有16个药通过了一致性评价，其中就包括本轮集采中的多个药品。
截至第七批已经有294种药纳入集采了，要知道，公立医院常用药只有四五百种。从这个意义上讲，第七批集采简直就是一场大决战。
“存量市场大、容易过评的主流仿制药到今年年底基本集采结束，剩下的都是难啃的骨头。特定时代的’过评’红利高峰已过。”南京循证生物科技有限公司总经理郭新峰告诉虎嗅。
有亲历者将集采的本质总结为“囚徒困境”与“纳什均衡”。简单来说，你不降价，很多人会降。有企业代表接受媒体采访时表示，利润不敢想了，只要能中标就行。
进口原研药败走院外
“现在公立医院已经开不出原研的文拉法辛了。”从年初开始，米华一直在电商平台买这种药。
在一次一次到医院开原研药未果的过程中，她也逐渐了解了什么是“集采”。
“医生说这个药集采没有中标。开始还说可以再去试试，后来直接说没有了，应该是从进货目录里剔除了。”米华向虎嗅介绍说。
米华所说的文拉法辛是一种抗抑郁药物，是国家第五批集采中的药物，有4个产品最终中选，进口原研药辉瑞的怡诺思不在其列。
米华并不是个案。在过去4年里，一致性评价、集采主导之下，本土仿制药正在崛起，与之同步，曾经雄踞中国医药主流市场的进口原研药正在成批退出。
据虎嗅不完全统计，2018年以来，已有近百个进口原研药未在集采中标。这里面包括曾经在中国大卖的立普妥、络活喜、格列卫、可定等知名产品，也包括米华想买的怡诺思。
在第七批集采中，拟中选的60种药品中，进口产品只有6个，其中只有4个是原研药——美国辉瑞公司的替加环素、日本安斯泰来公司的米卡芬净、西班牙艾美罗公司的依巴斯汀、意大利博莱科信谊公司的典帕醇。
据虎嗅不完全统计，至少36个原研药未能中选。
数据来自上海阳光采购平台及公开资料、虎嗅整理制图
以集采中选企业能分得50%到80%市场规则，这意味着留给未中选药品的空间有限。
在实际操作中，为了解决以药养医等问题，公立医院在药占比等方面有较大的考核压力，对价格较高的药品有严格的限制。而且医保对医院执行的优先针对集采中选药开处方的策略。“如果集采药物用量不达标，临床会被问责。”有临床医生告诉虎嗅。
所以，确实存在公立医院“一刀切”直接停用进口原研药的情况。
在中国，公立医院药品销售额仍在60%以上，集采落选后，这些药实际上已经退出了主流市场。
在此前相当长时间里，本土药企研发能力弱，工艺落后，同质化竞争严重，在与跨国药企的竞争中没有还手之力。进口药在中国医药市场处于“躺着赚钱”的状态，不仅在定价上享有“超国民待遇”，在很多医患心目中也是不二之选。
解放军第八一医院宋进安、陈冬《国产药难敌合资、进口药的原因分析及对策研究》一文中称，1996年北京某大医院1.2亿元的药费收入中，进口药占比50%以上，合资药占到30%以上，国产药只有17%左右。全国范围内进口药和三资企业药品销售额也占了四成。
直到集采之前，国产替代率仍然有限。根据中国药学会统计数据，2018年东部地区销售金额TOP10的药企中7家是跨国药企，占到总采购金额的10%以上。
同年，第四军医大学第一附属医院药剂科的专家对奥曲肽进行了一项“成本-效果”分析，同样发现：尽管成本-效果分析显示，进口药和国产药的得分分别为48.66和14.38，尽管国产药明显更加经济实惠，但是临床上，使用进口药的患者却是国产药患者的2.47倍。
集采后，原研药大批退出公立医院市场，仿制药才迅速逆袭——米内网最新数据显示，长春海悦的他达拉非片2019年市场占有率只有0.43%，2021年已近达到了35%；四川国为制药的琥珀酸索利那新片市占率也从0.44%激增至50%以上。
但是，原研药仍然有广泛的群众基础，在院外也实现了快速增长。米内网对2021年网上药店、实体药店药品销售情况进行统计，结果显示昔日在公立医院药品榜单排名靠前的大品种，很多成了院外市场的新星。
比如第五批集采落选的阿斯利康的吸入用布地纳德混悬液，2021年其线上销售额增长了214.82%；第一批就落选的晖致（原：辉瑞）的立普妥，2021年实体药店销售额18.02亿，排在化药畅销榜TOP3的位置；晖致的万艾可（枸緣酸西地那非片）增速首次超过了“老对手”广药集团。
便宜药不如高价药吗？
凭借集采加速“上位”的仿制药，并没有征服患者和家属的心。
“如果知道有原研药，肯定是要吃原研药的。”2021年的一个冬日，米华感到又陷入了那种“精神不振，只想躺着”的状态。“当时我已经吃了两三年的仿制药了，忽然就感觉效果不如以前了。”
随后她去一家私立医院就诊，并第一次知道了药有仿制和原研之分。“你吃的是仿制药吧？”这是医生听了米华描述症状后问的第一问题。“究竟是因为药还是心理作用我也说不好，不过换药之后问题确实改善了。”米华告诉虎嗅，而且价格也只贵了100元。
在实践中，类似的情况很多。
“一个典型的例子是格列卫，国产仿制药集采之后，这个药的月均费用只有几百块钱，但是绝大多数患者还是会选择进口药。”与癌共舞论坛版主、辽油宝石花医院肿瘤中心副主任申龙海告诉虎嗅：“因为患者认为国产药虽然便宜但是价格差距巨大担心质量有差距，只要经济条件允许，仍然选择价格更高的进口药。”
格列卫，也就是伊马替尼片，是治疗慢性粒细胞白血病的药物。这个药也是电影《我不是药神》中格列宁的原型。刚进中国时，一瓶25000元，一个月用2瓶，费用在50000元左右。进医保后每瓶自付金额也要5000元左右。
集采之后，仿制药一盒只要几百元，进口药价格也更加亲民了。“靶向药只要有效，患者就要终身服用。”申龙海向虎嗅分析说，为了个更好的用药体验，只要经济条件不太差，都会选择进口药。
事实上，集采将药品价格砍到几分钱一片，几毛钱一支之后，中选的仿制药能否堪当大任，也成为各界人士担心的要点。
北京大学医药管理国际研究中心主任、教授史录文在第五批集采结束后，就曾撰文讨论此事。他认为，各地药品中选价格差距过大加重了这种疑虑，甚至出现了“用药移民”的问题。
文中写道：“患者对于’好药’的认知通常会与价格挂钩，价格越高质量越好……尽管我们作为专业人士知道他们的质量都是一致的，但患者却不一定这样认为，可能会影响他们对中标品种的信任和选择。”
专业人士和大众对仿制药的不信任有其历史原因。
在缺医少药的年代，为了尽快解决用药问题，中国仿制药门槛很低，并没有“一致性评价”之说。这一时期，很多仿制药不是原研药的仿制药，而是仿制药的仿制药。加之辅料、工艺落后等问题，很多仿制药虽然成分与原研药相同，但是疗效、安全性已经没有保障，一些抗菌药由于杂质更多，还更容易过敏，有些片剂甚至在体内不崩解直接排出。
因此，过去相当长时间里，临床药学专家都直接把仿制药与“假药”划起了等号。
2016年以来，国家药监局主推的仿制药一致性评价等新政，也正是旨在解决仿制药质量参差不齐的问题。国家组织的药品集采中，也只有原研药和通过一致性评价、被官方认定与原研药等效的仿制药才有资格参加。
为了证明中选仿制药确实与原研药等效，国家医保局相关负责人多次表示，挤掉的是中间环节水分，对生产企业没有影响，同时还专门联合北京22家特色医院对集采中选药的疗效和安全性进行评价，初步证明14种仿制药与原研药的一致性。
由于数量有限、时间尚短，上述结果还是难以令人信服，即便是在专业领域也难以达成共识。
“对品牌的信任感是慢慢建立。”北京美中爱瑞肿瘤医院乳腺肿瘤中心副主任医师潘永向虎嗅指出，近年来，中国制造，包括手机、汽车、药品的质量都在好转，但是患者和家属并不了解，心理上接受这种变化也需要时间。
“肿瘤患者的治疗选择是不可逆的，所以只要经济条件哪怕是自费，也更愿意用进口药，也是不难理解。”潘永说。
根据行业流出的报价，几乎所有落选的进口药，都是一副“无心恋战”的姿态，不是压着限价报价，就是直接超出限价。
比如：阿斯利康的奥美拉唑钠注射剂报价54.77元/支，超出最高限价14元/支近300%；吉利德的韦立德，报价539.4元，平均每片17.98元，属于压线报价。二者均未中选。
在其背后，既有跨国药企维护全球价格体系的考虑，也有对仿制药的轻视和对品牌号召力的自信。
这也意味着，无论是通过一致性评价，还是集采中选，都只是中国仿制药崛起的第一步。
“中国消费，必然促进中国制造。”多位业界专家曾向虎嗅指出，集采、医保谈判促使大量国产仿制药用于临床之后，经过中国临床检阅之后，也势必成为短期内中国制药出海的主力军。
只不过，如果真的没有利润了，企业还有动力做进一步的研究吗？
患者想要的到底是什么？
要求降价的是患者，转身去买高价原研药的也是患者，他们要的到底是什么？
“应该让更多人知道，药有仿制药和原研药之分。”米华向虎嗅表示。
客观来讲，即便是通过一致性评价的仿制药，还是与原研药存在差距。这一点得到了接近医保局人士证实，只是这种差距并不像很多人想象得大。从专业的角度说“不具有统计学差异”，综合经济等因素，国产替代还是利大于弊的。这也是集采逻辑成立的基础。
但是对于具体患者来说，风险也是客观存在的。
“我公公在吃了公立医院开的卡培他滨之后，出现了严重的消化道溃疡，他得的本来就是消化道肿瘤，这下一来体重急剧下降。”一名患者家属告诉虎嗅，患者之前吃进口药并没有这样的反应。
其他药品也遭到了患者的“投诉”。
“我还是感觉吃进口药更好。”包括米华在内的很多患者都有类似的体会。也有临床医生认同米华的感受，认为仿制药的仿制药副作用更大，进口药药效相对更好。
北京安贞医院马长生等人的研究也发现，他汀类药物使用中，原研药依从性更好为36.2%，国产仿制药的依从性只有28.2%。
这些“现象”和“感受”究竟是偶然还是必然？这些都需要更多研究去明确，有临床药学专家向虎嗅表示，尽管非必须，还是认为国产仿制药能做“头对头”研究更好。因为“可以减少混杂因素，更能说明临床等效”。
多位临床专家也向虎嗅指出，药品有不良反应是正常的，而且个案也并不能证明药品优劣，仿制药的不良反应问题也不必然多于原研药。
“应该让患者有选择权。”潘永向虎嗅表达观点称。确实有患者在公立医院有想用进口药却没有。
他认为，用药过程是非常复杂的，每种药都有不同的“不良反应谱”，也会根据病人自身情况的不同而产生不同的疗效，不能简单贴上国产、进口或者仿制、原研的标签。“我觉得应该告诉患者副作用和疗效情况，让他们自己来选择。”
中国药科大学国家执业药师发展研究中心副主任康震也向虎嗅指出，“用药评估是否合理需要从使用药物的适宜性、有效性、安全性以及依从性四个纬度来进行。”在用药过程中，医生、药师、患者应该各司其职，承担相应的责任。
医生作为用药的决策者，一般是依据主诉来下药，药物治疗管理可以由药学专家来进行，告诉患者什么方案最合理、最有效、最安全以及最经济，最终选择用什么药，却需要患者来“拍板”。
而在中国，用药过程的管理，后两者的作用往往是被忽视的。
俗话说，“是药三分毒”。药物不良反应是药品正常使用中出现的与用药目的无关的反应，是药品的固有属性，并不必然是洪水猛兽。
但是有时候，药物不良反应处置不当，也会造成严重的后果。更多的研究、有效的监督，可以令医生心中有数，避免不必要的风险。
“比如氨氯地平，很多仿制药如果质量不过关，其水肿率相会比原研药更高。患者服药后如果出现水肿，医生也许就会给患者开利尿剂，利尿剂吃多了又需要补钾……如此就会陷入恶性循环。”中国药科大学国家执业药师发展研究中心副主任康震向虎嗅指出。
集采之后，很多药品的利润已经降到了“冰点”，药店企业为了盈利会向消费者推荐“有毛利”药品的情况。甚至会有些不尽合理的联合用药，这样则会加剧这种连锁反应。
“药吃得越多，病越多。”康震告诉虎嗅，中国老人目前用药就是这个状况，多重用药患者太多，不可避免会产生处方级联效应，也就是上述提到的恶性循环。
美国在上世纪70年代，也曾面临同样的问题。他们在90年代提出了“药学监护”的概念，2003年联邦医保正式发布了“医疗保险改进处方药使用现代化法案“，要求提供药品福利计划的同时增加药物治疗管理服务，并提供费用补偿给予药师提供这项服务。
在美国，处方到药店，药师必须明确告知患者，有哪些药可供选择，不同药品的支付结构如何，比如有的药品医保全额支付，有的药品需要医保、患者、企业按一定比例支付，患者可以结合药师提供的信息和自己的实际情况来自行决定使用哪种药。
史录文也曾提到过，配合医保谈判、集采等新政，对药学服务付费的重要性。
在接受中国卫生专访时，他明确提出了他理想中的药学服务，即：“不论是在医院药房还是在社会药店，只要药师接到处方，就应该及时对患者进行细致的问询和交代，了解患者的日常生活情况，告诉他们这些药如何使用，如果遇到问题，应该怎样处理。在患者用药后，持续对用药情况进行跟踪随访。”
而通过药师参与药物治疗管理，不仅可以让患者获益，也能够为医院节约大量的资金。
在中国，这方面的制度没有建立起来，药物治疗管理服务缺位，患者，甚至医生都没有太多选择的余地。
当然情况也在往好的方向发展，前不久，国家成立了合理用药专家委员会。随着药品选择的增加和患者科学素养的提高，临床专家们也开始讨论从“知情同意”向“知情选择”转变的必要性。
“不能说，到了患者这里只能签字同意。”有专家在近期的行业会议上直言。
也许正如中国社会科学院公共政策研究中心特约研究员贺滨曾向虎嗅所说的，“患者需要的不仅是价格便宜，而是同等医疗服务品质下的支出可控。”
而从产业上说，中国制药业必须要升级了。郭新峰说：“再不转型改良新和创新药，企业都没了。”
（文中米华为化名）
