出品丨虎嗅科技组
作者丨苏北佛楼蜜
编辑丨陈伊凡
题图丨Mayo Clinic
当你打开这篇文章、阅读这句话的当下，无关环境嘈杂还是静默，躯体凝固抑或沸腾，你的免疫系统如同黑暗里的篝火，火苗跳动着在无声的暗夜中发出自己的频响——它在工作，紧罗密布。
想像你的身体是一座被捍卫的城堡，第一层防御是物理屏障——皮肤，它们如同高大厚实的城墙，抵挡大量入侵者。
进入内部，自身免疫系统成为统领禁卫军的主角，他们的目标不再囿于细菌和病毒，刺刀开始指向更为“高阶”的敌人——肿瘤（癌症）。
近日，海外公司Affimed公布了一项1/2期临床试验的积极数据，主要针对免疫系统中的同种异体自然杀伤（NK）细胞的联用疗法，将先天免疫细胞和肿瘤细胞“拉到”一起，激活免疫细胞，促进杀死肿瘤，NK细胞因此具备自主锁定肿瘤的能力。
此次公布的数据显示，在以最高剂量水平治疗的24例CD30阳性淋巴瘤患者中，该联合疗法的ORR高达100%，其中完全缓解率（CR）达到了70.8%。安全性方面，患者接受四个周期的治疗时，治疗的耐受性较好。
（注：ORR——客观缓解率，通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例，即完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的比例之和。ORR越高说明使用该治疗方法达到肿瘤缩小的患者越多。）
Affimed公司在研管道（节选）
这一结果是值得雀跃的，但雀跃背后，一些问题值得思考，人类先天免疫系统如何捍卫自己的领地？Biotech公司在其基础上，正在用哪些技术给人类健康带来希冀？
锁与匙
自然杀伤细胞疗法，基于人类的自身免疫系统运转原理而生。
人体有物理屏障和化学屏障。举个例子，皮肤是最直观的物理屏障，也是人体最大的器官，可以防止病原体的入侵。
皮肤的工作能力纵然出色，但病原体仍能见缝插针的进入人体，这时需要另一道物理屏障，例如纤毛，即上呼吸道中的细微毛发，能将潜在的有害物质从肺部移除；而肠道屏障则阻止人体将害物质吸收；排泄功能可以驱除病原体。
其中，先天性免疫系统是人体重要的化学屏障。在机体内部，先天性免疫系统开始独当一面，它也被称为“非专一性免疫系统”。他存在的原因能追述到基因承载的遗传密码中，主要提供一般性的保护，能摧毁任何进入人体的微生物，一视同仁，没有独一性。
如果病原体突破了物理和化学屏障，那么细胞防御就开始运作，吞噬细胞（一种特定类型的免疫细胞）等就像卫兵一般在人体内展开“巡逻”，以消灭入侵者。
这些细胞遍布于身体的各个组织，通过吞噬作用杀死病原体——“吃掉”入侵的微生物。当捕获入侵者时，就会启动几种杀伤机制来消灭病原体。
部分吞噬细胞具备区分健康细胞和潜在有害物质的受体，能通过化学讯号传输到最有用的位置，甚至能在消灭入侵者后，对人体细胞组织进行清理和修复。
不止于吞噬细胞，人体免疫系统还包含其他几种类型的细胞，淋巴细胞（通常称为“白细胞”）承担着大部分繁重的工作，它们可以分成多种类别，例如B细胞、T细胞和自然杀伤细胞（NK）。
自然杀伤细胞（NK）疗法是一种靶向疗法，通过引入特别的、适用于患者的自然杀伤细胞破坏肿瘤和癌细胞。这一疗法能够增强身体的自然免疫反应，在直接消除癌细胞的同时，不会引发与其他临床治疗相关的副作用。
虽然每一种细胞都分工明确、兢兢业业，但它们也有疏漏的时候。
有几种类型的癌细胞可以逃脱免疫系统的检测，不受阻碍地生长。尽管自然杀伤细胞可以有效地中和目标，但它们不像T细胞一样，有“记住”目标的能力。
通过将预先编程的自然杀伤细胞引入患者体内，自然杀伤细胞疗法可以弥补这一缺点。这些被增强的自然杀伤细胞可以立即识别以前未注意到的癌症，并展开“攻击”。
NK细胞的主要工作路径示意图丨图源：Cells
这些被预先编程的自然杀伤细胞是为特定病例或患者量身定制，因此它们不会引发不良反应，并可以根据需要适应自然触发及控制免疫反应。
其中，上文提到的CD30阳性淋巴瘤是众多淋巴瘤中的一种，属于肿瘤坏死因子受体超家族的相对分子质量为120×10^3的跨膜糖蛋白受体，最初发现于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），通过核因子-κB（NF-κB）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）等途径参与细胞内信号转导，使其在肿瘤细胞中具有多种抗细胞凋亡和促进存活的效应。
读起来可能有些晦涩，但简单解释就是正常的淋巴细胞发生突变，突变的标志就是被称为DC30的受体蛋白，一旦在健康的淋巴细胞中监测到大量的DC30受体存在，则可能意味着癌变已经在潜移默化中吞噬着健康。
它是一个标记物，也能成为治疗癌症的一把钥匙。
通过对NK细胞进行体外改造，把它变为一把只能被特定钥匙打开的锁，进入人体后，“配对”的意愿让其如同拥有自动导航能力的巡洋舰，锁定、出击、瓦解一气呵成，摧枯拉朽但又静默无声。
市场黑马
需求诞生技术，技术创造市场。
目前，由于自然杀伤（NK）细胞疗法新技术的发展和其自身所具备得高稳定性等特征，让中国成为自然杀伤细胞疗法的发展主场，具体表现形式为，当前所开展的临床试验研究数量最多的是中国，其次是美国。
截至2022年4月15日，全球管线中2756种细胞治疗药物处于研发状态，同比2021年增长36%。其中CAR-T细胞疗法1432种，其他细胞疗法（树突状细胞、肝细胞、髓细胞等）422种， NK/NKT细胞283种， TCR-T细胞269种，新型T细胞计数192种，TILs 91种。
其中，自然杀伤（NK）疗法是大军中的一批黑马。
在了解它之前，CAR-T（对免疫T淋巴细胞进行改造）疗法是无法被忽视的里程碑事件之一。嵌合抗原受体 （CAR）T 细胞是一种迅速崛起的癌症治疗方法，在难治性淋巴恶性肿瘤中发挥了显著的作用。
然而，它们的广泛临床应用受到细胞因子释放综合征、神经毒副作用、自体CAR-T细胞的成本和治疗时间以及异体CAR-T细胞相关的移植物抗宿主病 （GvHD)）风险的限制。
由于来源的稳定性和安全性，让自然杀伤细胞 （NK）成为CAR-T后的又一个具有广阔前景的细胞免疫疗法。
自然杀伤细胞作为免疫系统中抵抗病原体和癌细胞的第一道防线。通过产生细胞因子并介导细胞毒性，且不需要事先致敏，同时与其他免疫细胞相互作用并激活其他免疫细胞发挥功能。
用于免疫治疗的自然杀伤细胞来源广泛，如扩增的自体或异体的外周血、脐带血、造血干细胞、诱导多能干细胞以及NK细胞系等。通过NK细胞表达CAR的基因在许多临床前研究和临床试验中都展现了可喜的疗效。
跨国药企中，只有赛诺菲、吉利德以及百时美施贵宝对这一细分赛道作出了反应。
吉利德子公司Kite与oNKo-innate开始了为期三年的NK细胞癌症免疫治疗研究合作，百时美施贵宝通过收购新基获得了衍生公司Celularity的NK细胞疗法（编号为：CYNK-001）。而CAR-NK疗法只有Fate Therapeutis、Nkarta、Nantwest 等寥寥几家公司开始推动进一步研发。
与跨国公司的慢节奏不同，中国的NK细胞疗法在科研领域捷报频传。
其中，今年7月，一篇发表在《Journal of Modern Oncology》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中，来自暨南大学附属肿瘤医院研究所的医学者们对2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，经自然杀伤细胞免疫治疗后结果令人惊喜，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率为71.4%；治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。
虽然，近年来基于自然杀伤细胞的免疫疗法取得了不少突破，但大多候选药物仍处于较为早期的阶段。不能否认的是，每一个临床试验进展组成了无数个一小步，在治疗癌症的路上。