本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），主讲人：付梅芳，作者：赵杭，原文标题：《付梅芳：合成细胞——人工实现细胞功能》，题图来自：《异形：契约》
不知道各位小时候有没有过这样的经历：家长出门，自己在家，隔着缝隙努力瞅着电风扇、闹钟、遥控器的“内脏”，里面仿佛一个陌生又神奇的世界。到底是什么样子的呢？
好奇心驱使下，用螺丝刀拧开螺丝，一层一层拆开，零件散落了一地，当你惊讶于方寸之间藏了这么大一个奇妙世界的时候，门外传来了家长脚步声……不好，家长回来了，这东西怎么装来着？盖子扣上了，但好像多了几个零件……钥匙插进锁孔，开门的声响……零件全装上去了但是不动……完了，完了……
小孩子可能因为拆坏了家里的电器而得到一顿暴打，以及无尽的疑惑：为什么这东西我装上就用不了呢？其实不止于小朋友，生物学家也面临着一样的问题，细胞，怎么才能组装起来呢？
什么是合成细胞
细胞是生命的基本单元，其组成了组织、器官、个体，是生命体活动的基本单位。细胞虽小，内有乾坤。它们由更小的元件组成，如DNA、蛋白质、脂质等等。自从发明了显微镜，生物学家的主要工作就是在进行细胞拆解，研究细胞内的结构和组分以及他们的具体功能。
但就像开头所讲那样，我们把电器拆开会面临能不能组装回去的问题，生物学家也很好奇用细胞的零件能不能组装出一个活细胞呢？显而易见，这并不是一个简单的问题。
通常我们在科普插画或者学生课本上看到的细胞就像图1，一层柔软的外膜，里面包含了各种细胞器和细胞质，细胞器在果冻状的细胞质中漂来漂去，看起来十分简单。
图1 细胞概念示意图
图片来源：左：https://sketchfab.com/3d-models/animal-cell-20-annotated-in-english-d9f7f4257224975b2ef83a283709b2f
右：https://sciencing.com/make-animal-cell-science-project-5535627.html
然而，真实世界的细胞结构绝不是一个这样简单的模型可以刻画的。真实的细胞是一个非常复杂的工厂，其中不仅组分复杂，而且配合精妙；最重要的是，细胞可以进行自我复制。因此，合成细胞的终极追求，是合成一个“可以自我复制的细胞”。
图2 活细胞的主要功能及合成细胞的概念
图片来源：http://teacherpages.hallco.org/webpages/trennspies/index.cfm?subpage=1247337
为什么要合成细胞
如前文所述，想合成细胞，最开始是好奇心的驱使，细细想来合成细胞只可以用来满足好奇心吗，其实不然。合成细胞在科学上至少还有两方面的贡献：
首先，通过合成一个细胞，我们可以了解生命演化的谜题。地球诞生于46亿年前，地球上的生命也已经存在了38亿年之久。生命的演化，这种奇妙的事情我们没办法坐着时光机穿越到过去亲眼见证，但是我们可以通过在实验室合成一个细胞，来理解生命起源，了解地球上第一个细胞是如何出现的以及出现后是如何演化的。
其次，通过合成细胞，我们能更好地理解活细胞是如何运行的。就像你在组合一个闹钟，缺少了弹簧，闹钟就不运行，以此得知弹簧在闹钟里的作用。我们可以通过组装一个细胞更好的理解细胞的结构以及各组分的功能。
图3 合成细胞的原因所在
如何合成细胞
通常来说合成细胞有三条路线：自上而下、自下而上、自上而下与自下而上结合。
图4 合成细胞的三条技术路线
路线一 : 自上而下
自上而下是基于现有的活细胞去合成一个新的细胞。现实中，这个方向已经迈出了一大步，例如为了提高细胞发酵生产药物的能力而对细胞进行的改造，说到底也是一种“合成的细胞”，但是仅仅修改几个基因，对于了解整个细胞还不够。
以常见的大肠杆菌为例，大肠杆菌基因组中大约有4000-5000个基因，但是这些基因不全是大肠杆菌生活所必需的；其中很多基因是为了保证大肠杆菌在不同环境里的生存而预留的“备份方案”，这是生命延续下来的智慧。
但是如此多的基因给研究者带来了巨大的困难，不同的基因混杂在一起，相互关联，就像缠绕在一起的毛线，剪不断理还乱。
图5 自上而下合成细胞实例
生物学家采取的方法是，将基因一个一个地敲除，直到细胞无法正常生存为止；这样一来，剩下的就都是细胞的必须基因。通过不断删除基因和数学工具的辅助，在2016年合成了迄今为止具备最小基因组的一个细胞，只有473个基因；有趣的是其中有149个基因我们仍不知道具体是什么作用。
在上面这个例子中，生物学家是将人工合成的基因组导入一个活的细胞中，而该活细胞的基因组将逐渐消失，最终得到的合成细胞使用新的基因组正常运行。所以，自上而下的方式仍然是从生命到生命，还没有实现从非生命向生命的跨越。这对于生物学家来说是不够的，他们追求的是从零件开始，即从蛋白质、脂质这些没有生命的分子开始，从头合成一个活的细胞。这就涉及到第二条路了——自下而上。
路线二 : 自下而上
正如前文所说，这一条路是将没有生命的生物大分子等人工组装成一个活细胞，实现非生命到生命的跨越。然而这并不简单，我们从细胞的基本特征开始讲到底难在哪里。
细胞之所以可以被视作一个独立的整体，究其根本在于其有一层细胞膜将内部与外部隔开，所以第一步就是用磷脂分子构建出一个封闭的囊泡。当然，我们完全可以不用已知的磷脂作细胞膜的主要成分，而是使用蛋白质或其他它物质以实现具备特定功能的“合成细胞膜”。
图6 自下而上组装人工细胞
细胞之所以是一个活物，是因为其内部存在非常复杂的零件，它们各自执行着相应的功能。比如说细胞分裂的时候是从细胞中间分裂的，那么细胞是如何知道自己的“中间位置”在哪里的呢？生物学家在细菌中发现了一组特殊的蛋白，将这组蛋白提纯后放在人工构建的囊泡中，这组蛋白会发生“震荡反应”从而识别囊泡的中部并有望指导人工细胞的分裂。
图 7 人工体系重建大肠杆菌分裂过程
路线三 : 自下而上与自上而下结合
除了前面两条路径外，还有使用部分活细胞成份，辅之以人工设计的第三条路：自下而上与自上而下结合。
例如，利用静电相吸原理，将人工细胞膜材料先聚合成一个支撑平台，之后将细胞骨架以及作为细胞器的活细菌放置在“人工细胞”中，有细胞膜、有骨架、有代谢、有活动，愣是仿真出一个神奇的“人工细胞”。可以说这是个非常有创造性的工作了。
图 8 大尺度的“人工细胞”
遗憾的是这只是仿真的细胞，只是长得像，但目前还无法实现自我复制和生长。即便如此，随着技术的发展，相信人工合成一个可自我复制的细胞只是个时间问题，而不是纸上谈兵。
主讲人介绍：付梅芳，德国洪堡学者，副研究员。1991年出生于河北省；2013年获得河北工业大学制药工程工学学士学位；2018年获得中国科学院化学研究所物理化学理学博士学位。2018年在德国马普生物化学研究所做博后，并于2019年获得德国洪堡基金会的支持。2022年加入深圳先进技术研究院。研究课题主要为开发体外细胞膜模型，并对细胞功能进行体外重组以构建人工细胞，研究兴趣还包括研究短肽、脂肪酸与磷脂膜的动态组装，以探究生命起源的可能路径。
视频链接：http://www.isynbio-talk.cn/#/video/video-info/324
本文来自微信公众号：iSynBio造物 （ID：gh_1c7f920d8f21），主讲人：付梅芳，作者：赵杭