本文来自微信公众号：八点健闻 （ID：HealthInsight），作者：张雨箫、唐卓雅、严雨程，责编：严雨程、李琳，原文标题：《总是扑空，总是期待：5年不变的罕见病目录究竟何时更新？》，头图来自：《我不是药神》
“今年终于要更新罕见病目录了？”
此前，八点健闻从多家药企获悉，今年2月28日国际罕见病日前后，或将对《第一批罕见病目录》进行更新，该目录很可能迎来发布近5年后的首次更新。
遗憾是，期待中的罕见病目录更新，并未如约而至。
虽不少相关药企的讨论声沸沸扬扬，但一位接近《第一批罕见病目录》制定工作的学者透露，今年开年以来，自己并未收到讨论第二批目录的邀请。
不过，另有多名资深罕见病研究者透露，虽然罕见病日前后更新目录的可能性很小，但到今年年中或会有新消息。
2018年，国家卫健委等五部门发布的《第一批罕见病目录》出台，一度意味着官方终于接棒，中国罕见病事业有了行政逻辑起点。此后4年，大量社会关注，资金、资源和配套政策纷至沓来，跨国药企和本土药企们更是摩拳擦掌跃跃欲试。
按照“更新时间原则上不短于2年”的约定，自发布后，本该动态更新的罕见病目录迟迟未动。
这使目录几乎陷入了一种难逃的“桎梏”——药监和医保部门，对罕见病目录外的罕见病药物的准入变得更加慎重；地方政府则亦步亦趋，不敢越雷池半步；目录外的罕见病患者群体，其诊断和用药仍然得不到保障。
目录越是继续岿然不动，各方利益群体对目录更新的强烈诉求越是明显。
但也因此，多方罕见病政策制定的相关人士坦言，更新罕见病目录，面临着远比制定《第一批罕见病目录》时更复杂的情形，如何平衡各方权利和利益，做到“尽力而为，量力而行”，可能比走钢丝还要困难。
箭在弦上，次次不发
《第一批罕见病目录》出台后，几乎每年罕见病日都会流传出目录更新的消息。
据了解，监管部门几乎每年都会要求药企申报关于罕见病治疗药物材料，相关药企每年都会为此兴奋一次，未被收录进目录的罕见病患者群体也会有一段时间的躁动，但之前的几年的目录更新期待，最终都不了了之。
一家生产和研究罕见病药物的跨国药企相关人士透露，一年半前曾一口气向RDPAC提交过十多种罕见病。这些疾病未进入中国的《第一批罕见病目录》，而这家企业内也有对应疾病的在研产品。
这也让相关药企普遍认为，2023年的这次目录更新，真的箭在弦上了。
然而，在今年罕见病日到来的前一周，多名罕见病行业从业者、研究者以及接近目录制定和更新的学者，给出了截然不同的答案。
多名长期关注罕见病的研究者认为，考虑到今年全国两会换届，并有可能做机构调整，罕见病目录更新最快也要等到全国两会以后，“乐观估计可能在年中，甚至下半年。”
据一名接近罕见病目录制定与更新工作的研究者透露，今年开年以来，还未收到对此事进行讨论和研究的邀请。
突如其来的三年疫情，是目录5年未更新的部分原因。但更隐秘的原因是，近五年来，伴随着配套政策的不断出台和社会资金资源的大量涌入，中国罕见病领域正在成为复杂利益群体的角斗场。
在越来越多热切而渴望的持续凝视下，甚至有人试图干预决策，让目录制定者们不得不高度谨慎、如履薄冰。
《第一批罕见病目录》出台时，包含121种罕见病。彼时，目录制定者和行业研究者将其视为中国罕见病事业的行政逻辑起点，从此正式由官方正式接棒。
然而实际上，中国是世界上极少数以目录形式确定罕见病的国家。在其他国家和地区，罕见病通常以法规形式确定，标准多为低于某个患病率则被视为罕见病。虽当时有所争议，但在寇德罕见病中心高级顾问李杨阳看来，在某种程度上，《第一批罕见病目录》是符合那时实际情况的折衷选择。
换句话说，在2018年目录出台时，学界普遍认为，暂时搁置争议，以目录这种灵活的形式确定罕见病的种类，伴随两年一变的动态调整机制，在在后续中完善这份罕见病目录，争取到了彼时的最大共识。
但当目录更新停滞，《第一批罕见病目录》中存在的诸如分类不清、某些病种过于笼统等问题，就接二连三暴露出来。
某罕见病患者组织负责人透露，2021年时曾流出过一版400多种的目录，“据说是因为《第一批罕见病目录》存在一些笼统之处，所以将第一批的病种分裂成多个亚型，这也是对《第一批罕见病目录》的修正。”
《第一批罕见病目录》的局限，暴露出中国罕见病事业初期阶段的状态，但迎来阶段性变化的当下，大家着急的是关键要让目录“动起来”。
患者奔波，药企踟蹰
皮质醇增多症（又名库欣综合征）联盟负责人陈馨等得“黄花菜都快晾成干了”。
2018年《第一批罕见病目录》发布时，她心情复杂。一方面，人们注意到罕见病的存在是好事；但另一方面，仅仅包含了121种罕见病的目录里，找不到她患有的库欣综合征。
看着越来越多目录内的罕见病药物在国内获批上市，陈馨决定把希望放在目录的动态更新上。
《第一批罕见病目录》出台后，国家卫生健康委要求分批遴选目录覆盖病种，对目录进行动态更新，更新时间“原则上不短于2年”。得知此消息后，陈馨开始四处奔波，使出浑身解数为库欣综合征进入第二版目录做准备。
一晃五年。
从2019年到现在，陈馨不止一次提交过材料、开过闭门会，也四处打听第二批罕见病目录的消息，但毫无收获。每一年，她都听闻过目录更新的消息，但每一年的希望都落了空。
最近的一次是2022年11月。有业内人士告诉陈馨，已经有200多种罕见病“过会”，马上要拟定第二批罕见病目录了：“她当时说 ，第一批里一些标准和定义等不足之处要纠正，已经经过专家讨论了。”
当时，包括陈馨在内的业内人士们都乐观地认为，2023年春节前后，目录一定会更新。但12月初的疫情政策变更，将一切都“打乱了套”。在人们疲于应对大规模新冠疫情下，人少声量小的罕见病再一次地被挤到视野边缘，被搁置、延期。
库欣综合征多发于20~40岁女性，共有7种亚型，国内尚没有任何一种已上市的治疗药物。仅有一种名为“米托坦（片）”的、治疗其中一种亚型的药物于2019年2月通过临时进口途径，获批了100瓶进入北京某医院药房。同年10月，该药品的生产企业百时美施贵宝（BMS）启动了国内上市的项目计划。截止目前，其他对症药物均未启动在国内上市的申请。
这五年，陈馨也在与各大药企周旋。
由于库欣综合征不在《第一批罕见病目录》中，其进口药物获批上市的过程比其他目录中的罕见病药物更加严格和复杂，跨国药企们都不太愿意做这种“吃力不讨好”的买卖。陈馨也找过几家跨国药企，对方的回复都很生硬：“政策没有变化的情况下，我们是不会考虑在中国上市药物的。”
而一些国内药企，也因为临床成本高、市场小等原因，拒绝了陈馨开发药物的提议。一些药企甚至建议她“众筹”：“我们召集患者每人出一笔钱给他，他去买原料药，然后做成制剂卖给我们。”
这意味着，被纳入《第一批罕见病目录》的病种，诊疗和用药得到了保障，但如库欣综合症这样目录外的病种，却仍然一筹莫展。
中国罕见病药品的准入通道，环环相扣，像是巨大而精密的机器。
然而，罕见病目录的齿轮停止转动时，连带着药监审批、医保纳入等零件相继“卡壳”，机器缓缓刹车。
在《第一批罕见病目录》出台之前，国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）曾出台过几批“临床急需药品名单”，其中相当一部分就是罕见病。那时名单里的很多药都会在后面备注写明，“罕见病用药”。
但《第一批罕见病目录》出台后，仅其中的121种疾病被官方认定为“罕见病”，反而成了国家药监局的“瓶颈”。在制定后几批“临床急需药品名单”时，国家药监局很难再以“罕见病用药”的名义将一些目录外的药物纳入名单。
在连续3年一鼓作气出了3批“临床急需药品名单”后，目前为止，国家药监局反常的两年没有出过第四批名单了。
2022年之前国家卫健委在出台了一系列罕见病相关临床技术指导原则，但用词却是“罕见疾病”。
其附带的起草说明解释称，“目前在我国尚无明确的罕见病定义，虽已发布了《罕见病目录》，但尚不能涵盖所有发病率极低的疾病。为指导发病率极低的一类疾病的药物研发，而非仅限定于《罕见病目录》中的疾病，本指导原则中，采用了‘罕见疾病’的描述，以避免与《罕见病目录》中‘罕见病’的概念发生混淆。”
停滞的罕见病目录，也让地方政策设计“缩手缩脚”。比如某人口大省，在做罕见病政策设计时，提到要按照《第一批罕见病目录》来界定“罕见病”，但当在座的专家都开始发表不同意见，认为如果《第一批罕见病目录》不更新，就永远被它拽住了。
后来，那个省份在出台政策的时加了一个词——以“最新版”的罕见病目录作为罕见病的界定依据。
“政策设计不错，但这条一加，可能将来很多很好的创新药和疗法就都会因此而被拒之门外了。”一位资深罕见病研究者遗憾称。
一位接近罕见病目录制定和更新的研究者坦言，罕见病目录是很多跨国药企罕见病药物进入中国的起点。
“进入了目录，药企就知道，自己的罕见病产品在中国有发展空间；如果产品对应的疾病没有进入目录，那么它也知道，在中国发展自己的罕见病产品会非常困难。”
该研究者指出，“对于药企来说，我最好挤进这个目录里；对于罕见病病人来说，我最好生的是目录里的罕见病，因为一定会受到关注、重视、和帮助。”
从不毛之地到群雄割据，不更新加重企业焦虑
近5年，冷门的罕见病领域迎来了一波前所未有的关注，资金、资源、政策如潮水涌来。
据不完全统计，2018年至今，已经有了17项政策涉及罕见病，涉及多个部门。这种情况在医药卫生的其他领域非常罕见。
而且第一批罕见病目录出台后，罕见病诊疗能力亦迎来质的飞跃。在中国罕见病联盟发起的两次调研中，2019年时，尚有约66%的医务工作者认为自己不了解罕见病；而到2022年，已有69%的受访医生表示知晓《第一批罕见病目录》，更有51%的医生表示，曾开展过罕见病多学科诊疗协作。
罕见病诊疗能力提升，加上医生对罕见病认识的加速，使被资本簇拥的罕见病药物领域一并驶入快车道。
罕见病目录的出台，驱散了萦绕在中国罕见病药物市场上的迷雾。对于跨国药企们来说，一片流淌着牛奶和蜂蜜的应许之地，向他们敞开大门。
肉眼可见的是，罕见病药物的准入速度明显加快。
跨国药企们兴冲冲地带着早已在海外投产的药品大步走进了中国市场，并迅速在这里攻城略地。
2020年，针对系统性硬皮病肺纤维化适应症的创新靶向药物尼达尼布在欧盟获批上市，仅隔1个半月，就在我国获批上市。郑嫒（硬皮病患者组织紫贝壳公益负责人）介绍说，“一般情况，药物在欧美上市，国内可能还要等两三年的时间才能上市。但是这款药几乎是和欧美同期上市了。”
一家药企的罕见病事业部负责人指出，受罕见病目录影响，药企开始关注自己原有的产品管线上，有哪些产品适合在罕见病领域报批和推广。
“之前，在跨国药企看来，罕见病目录里的病种对应的药物在中国没有市场价值”，李杨阳说到，“现在，一些跨国药企甚至把很小的品种拿到中国注册，还是因为目录起到了鼓励作用。”
目录发布前后，跨国药企在华的罕见病布局也发生了翻天覆地的变化。
2018年，武田刚刚收购罕见病巨头夏尔、诺华还没有一条完整的罕见病管线、赛诺菲的罕见病事业部还不足10人……局面在2018年之后反转，跨国药企的罕见病事业部在短短几年时间内人数翻了几倍。
而且，李杨阳观察到，研究罕见病正在成为药企们的新风尚，不少企业以研究罕见病为荣。而一家跨国药企的罕见病事业部负责人也坦言，在罕见病目录发布之后，她的一位朋友看到了罕见病领域发展的潜力，判断这将是一个快速增长的赛道，于是她从糖尿病转到了罕见病领域。
跨国药企跑马圈地之余，一批本土药企也破土而出。
《第一批罕见病目录》颁布当年，维昇药业成立；随后两年，曙方医药成立、上海药业成立罕见病平台公司——上药睿尔药品有限公司；2021年，北海康成登陆港交所上市。
据《2023中国罕见病行业趋势观察报告》，截至2023年2月，81款药物处于临床试验及上市申请阶段，其中涉及16种罕见病的46款药物由国内药企自主研发或参与引进，约占总数的67%；涉及6种罕见病的8款药物在境外上市，由国内药企引进。
五年时间，从不毛之地到群雄割据，罕见病领域已然变成复杂利益群体的角斗场。
而今的罕见病目录调整工作，面对的也早已不是2018年时的单纯局面。
本该动态更新的罕见病目录迟迟未更新，加深了不少药企的焦虑。
“你很快就会发现，目录的121种疾病中，许多病要么不需要治疗，要么没有疗法，要么就是有很便宜的疗法，这些对企业来说没有太大的创新空间。”一位资深罕见病研究者认为，对于很多公司来说，如果局限于目前的目录，就几乎就没有什么好做的，只能去看目录外的那些广泛界定的罕见病。
因为从国外市场来看，其实许多目录外的罕见病也很有商业价值，虽然目前没有政策保障，但它们的需求是真实的。
上述研究者提醒，药企们的创新热情，会随着目录的停滞消耗殆尽。
如果目录是开放的，药企做一些非目录类的疾病，总有一天有可能会被纳入目录，这对企业来说就是一种奖赏和鼓励。“但如果希望都没有了，行业就没有创新了，就变成内卷或者存量资源消耗。”
多名罕见病领域研究者和患者组织负责人强调，现在一切的困局都在于，目录有五年没有更新。
没有更新，就没有机会——“帽子扣在那儿，谁都没有办法动它。但假如目录是流动的，大家至少还可以围坐在一起，将它放在桌上摊开讨论。”
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